149159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oxitetraciklin kénsavas észterének előállítására

149.159 3 ily módon kapott terméket rövid időre szuszpendálhatjuk híg vizes- sósavoldatban, hogy ezáltal megkönnyítsük a kéntrioxid-hordozóként alkalmazott bázis, pl. piridin eltávolítását, maid ezután leszűriük és megszárítjuk a reakcióterméket. Az ily módon előállított terméket azután N,N-dimeíilformamid'ból kristályosíthatjuk át tiszta, vízmentes vegyület előállítása céljából. A találmány szerinti eljárással előálított vegyület „in vitro" kisebb baktériumellenes hatást mutat, mint maga az oxitetraciklin. Az „in vivo" baktériumellenes hatást azonban az jellemzi, hogy ez a hatás fokozatosan növekszik és megközelíti magának az oxitetraeiklinnek a hatását, ami azzal magyarázható, hogy az észter hidrolózis útján fokoztosan oxitetraciklinné alakul át. Az oxitetraciklin kénsav-észterének az általában szokásos feltételek mellett meghatározott „in vitro" baktériumellenes hatásosságát az I. táblázat mutatja. Ebben a táblázatban a vegyület legkisebb gátló hatású koncentrációját (LGK) adtuk meg meg/miben, az egyes mikroorganizmus-fajtákra vonatkoztatva. I. táblázat Az oxitetraeiklin-kénsavészter baktériumellenes hatásossága Mikroorganizmus: LGK Micrococcus pyogenes var. aureus 50 Streptococcus pyogenes 12. Streptococcus faecalis 100 Diplococcus pneumoniae 100 Erysipelothrix rhusiopathiae 100 Listeria monocytogenes 100 Bacillus subtilis 12. Lactobacillus casei 100 Bacterium, ammoniagenes 100 Aerobacter aerogenes 100 Escherichia coli 100 Proteus vulgaris 100 Pseudomonas aeruginosa 100 Salmonella typhosa 100 Salmonella pullorum I'OO Klebsiella pneumoniae 100 Neisseria gonorrhoeae 25 Hemophilus influenzae 25 Shigella sonnei 100 Envinia amylovora 100 Phytomonas tumefaciens 100 Brucella bronchiseptica 100 Malleomyces mallei 100 Desulfovibrio desulfuricans 50 Vibrio comma 25 Mycobacterium 607 12. Candida albicans 100 Pityrosporum ovale Traub 100 Pityrosporum ovale 12 078 100 Saccharomyces cerevisiae 100 A Micrococcus pyogenes var. aureus antibiotikum-rezisztens alábbi törzsei: 378 sz. 100 400 sz. 100 Xanthomonas vesicatoria 100 Phytomonas phaseolicola 100 A találmány szerinti eljárás termáké gyógyászati célokra ugyanolyan jellegű adagolási alakokban használható fel, mint amilyenekben magát az oxitetraciklint alkalmazzák. így pl. bekebelezhető e vegyület különféle gyógyszerészeti vivőanyagok kíséretében olyan gyógyszer-alakakba, amelyek az állatok különféle fertőzésekkel szembeni kezelésére alkalmazhatók. Lényegileg bármilyen közömbös gyógyszerészeti hordozószert felhasználhatunk erre a célra, tehát bármilyen olyan anyagot, amely alkalmas gyógyszer-adagok elkészítésére és amely nem hajlamos az antibiotikus hatóanyag inaktiválására. így a találmány szerinti eljárás termékét kapszulákban szerelhetjük ki különféle közömbös hordozóanyagok kíséretében: tablettákká is alakíthatjuk megfelelő tablettázó vivő- és kötőanyagok, mint természetes vagy szintetikus gyantaszarű anyagok, édesítőszerek, bevonószerek stb. kíséretében. Kiszerelhetők a találmány szerinti eljárással előállított termékek' injekciók, céljaira alkalmas készítmények alakjában is. Megjegyzendő azonban, hogy a találmány szerinti eljárás terméke vizes vagy alkoholos oldatokban történő huzamos tárolás során számottevő mértékű hidrolízist mutathat, amelynek során az észter oxitetraciklinné alakul vissza. Bizonyos adagolási alakok, mint pl. kenőcsök esetében ilyen célra alkalmas nem-hidrofil alapanyagokat, mint pl. vazelint vagy hasonló jellegű anyagokat is alkalmazhatunk. Az oxitetraciklin kénsavésztere halványsárga színű kristályos, szilárd anyag, amely savakban, kloroformban, acetonban, éterben, alkoholokban, aromás szénhidrogénes oldószerekben, mint benzolban, tolu ólban és xilolban, valamint vízben is oldhatatlan; némileg oldódik N,N-dimetilformamidban és dimetilszuifoxidban. Tisztítása N,N-dimetilformamidból való átkristályosítás útján történhet. Az oxitetraciklin kénsavésztere savas oldatban meglepően nagy stabilitást mutat. Bázisos oldatban igen kevéssé állandó; bomlást szenved, az oxitetraciklin lebontási termékeinek képződése közben. Alkoholokkal, mint pl. metanollal állva oxitetraciklinné alakul vissza. E visszaalakulás reakciósebessége a hőmérséklet emelkedésével növekszik; forrásban levő metanolban igen gyorsan megy végbe a visszaalakulás. Melléktermékként apo-oxitetraciklin is képződik. Az oxitetraciklin kénsavésztere 0,01 n metanolos sósavval frissen, készített oldatban az ibolyántúli színképtartományban 262 és 332 millimikronnál mutat abszorpciós maximumokat, 4,39, ill. 3,76 log £ értékekkel, 0,01 n metanolos NaOH-oldatban 260 és 372 millimikronnál mutatkozik abszorpciós maximum, 4,40 ill. 3,70 log értékeikkel. A kezdeti ibolyántúli abszorpciós színkép hasonló a C és D gyűrűk kromofórjának, a 8-oxitetnalonnak a színképéhez. A vegyület lassú hidrolízisét az ibolyántúli színképnek az állás közben bekövetkező lassú megváltozása mutatja. A 0,01 n metanolos nátriumhidroxidos oldat kb. 24 óra múlva 250—265 és 336 millimikronnál mutat abszorpciós maximumokat. A vegyület infravörös színképe (KBr hordozóval) 3333, 1661, 1618, 1543, 1456, 1355, 1266, 1232, 1178, 1099,' 967, 827 és