149159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oxitetraciklin kénsavas észterének előállítására

4 149.159 310 reciprok cm-nél mutat erős abszorpciós maximumokat. Az oxitetraciklin kénsavésztere jellegzetes ibolyántúli és infravörös színképe mellett papírkromatográfiai úton is azonosítható. Kloroform, piridin, nitrometán és n-butanol 10 : 3 20 : 5 arányú keverékét alkalmazva mozgó fázisként és 3,5 pH-értékű Maclrvaines-féle foszfát-citrát tonipítót mozdulatlan fázisként, a vegyület 0,65 R/—értéket mutat. A találmány szerinti eljárás terméke benzolsZiulfonilkloriddal piridines oldatban reakcióba lép és az oxitetraciklinonitril kénsavészterét adja reakciótermékként. Híg vizes nátiriumhidrogénkarbonát-oldattal kezelve négy alkotóból álló bonyolult elegyet kapunk reakciótermékként; e négy termék egyikét papírkromatográfiai úton 4-dedimetilamino-oxitetraciklinként sikerült azonosítani. Cinkporral ecetsavas közegben egy savban oldhatatlan terméket kapunk, amely feltehetőleg a kiinduló vegyület 4-dedimetilamino-származéka. A találmány szerinti eljárással előállított, új, savakkal szemben ellenálló oxitetracikin-kénsavészter közbenső termékként akalmazható az oxitetraciklin különféle olyan, D-gyűrűben helyettesített származékainak előállítására, amelyek közvetlenül az oxitetraciklinhől nem állíthatók elő. így e vegyület, pl. nitrozálható a D-gyűrűben, ill. a 4-heryzetben, amikor is egy oly nitrozo-származékhoz jutunk, amely szintén közbenső termékként használható fel az oxitetraciklin egyik aminoszármazékának előállításához. A D-gyűrűben helyettesített aminoszármazékok azután a megfelelő diazónium-sókká alakíthatók át és ezekből különféle kapcsolási termékek nyerhetők, pl. fenolokkal vagy anilinekkel. Emellett az aminocsoport jól ismert reakciók segítségével másfajta csoportokkal is kicserélhető a diazónium-són keresztül, így pl. halogénnel a Gattermann- vagy a Sandmeyer-reakció útján, hidroxillal savas hidrolízis útján, nitro csoporttal nátriumnitrit segítségével, arzonsav-csoporttal a Bart-reakció útján, vagy fluor-atommal a Schiemann-reakció segítségével. Az oxitetraciklin kénsavészterének nitrozálási termékét barna kristályos anyag alakjában kapjuk meg, amely dimetilformamidos oldatból leválasztva halványsárga szilárd terméket képez; ez utóbbi tömény kénsawal vörös színreakciót ad. Infravörös abszorpciós színképe (KB1) 3390 és 1667—1575 (csúcsérték: 1592) reciprok cm-nél mutat abszorpciós maximumokat. Ez a termék nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldható, híg (5%-os) sósavoldatban azonban oldhatatlan. Papírkromatoigráfiával, a fentebb említett oldószerrendszerrel 0,85 R/-értéket ad. Az oxitetraciklin D-gyűrűjébe különféle egyéb helyettesítők is bevihetők a találmány szerinti eljárással előállítható kénöavéfezljeren keresztül. Brómatom, nitro- vagy szulfonsav-csoport bevitelére brómozást, nitrálást, ill. szulfonálást alkalmazhatunk. A benzoldiazónium-csoportnak a molekulába való bevitele p-nitrobenzol-diazóiniumkloriddal, vizes dimetilformamidos közegben 3 körüli pH-értéken lefolytatott kapcsolás útján történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nem korlátozódik ezekre a példákra, hanem a találmány szerinti eljárás számos különféle módon változtatható, anélkül, hogy ezzel a találmány terjedelmét túllépnék. 1. példa: 4,6 g (0,01 mól) vízmentes oxitetraciklin 40 ml vízmentes tetrahidro fura anal készített oldatához keverés közben 3,5 g (0,021 mól) piridin-kéntrioxid-komplexet adunk. A keverést szobahőmérsékleten 16 óra hosszat tovább folytatjuk, majd a kapott szuszpenziót leszűrjük és a szilárd részt 10 percig szuszpendáljuk 25 ml 2%-os sósavoldatban; ezután leszűrjük és alaposan mossuk előbb metanollal, majd éterrel. A kapott halványsárga kristályos termék 210 C°-on, bomlás közben olvad. N,N-dimetilforrnamidból átkristályosítva vízmentes alakban kapjuk a tiszta terméket, amely 225 C°-on, bomlás közben olvad. A termék elemzési adatai: Számított értékek a C22H24O12N2S képlet alapján: C: 48,89%, H: 4,47%, N: 5,28%, S: 5,92%. Talált értékek: C 49,0%, H: 4,5%, N: 4,9%,, S: 5,6%. A termék az ibolyántúli színkép-tartományban 262 és 332 millimikronnál mutat maximumokat, 4,39, ill. 3,76 log s értékekkel; ezek az értékek 0,01 n metanolos sósavas oldatra vonatkoznak. A 0,01 n metanolos NaOH-oldatban oldott termék 260 és 372 millimikronnál mutatja a maximumokat, 4,40, ill. 3,700 log s értékekkel. Ez utóbbi oldat színképe állás közben fokozatosan változik, míg végül 24 óra múlva az abszorpciós maximumok 250—265 és 336 millimikronnál mutatkoznak. A termék infravörös színképe (KBr) erős abszorpciós maximumokat mutat 3333, 1661, 1618, 1543, 1456, 1355, 1266, 1232, 1178, 1099, 967, 827 és 810 reciprok cm-nél. A papírkromatográfiai vizsgálat Whatman No. 1 papírral, Macllvaines-féle foszfát-citrát tompítóval 3,5 pH-értékre tompítva és kloroform, piridin, nitrometán és n-butanol 10 : 3 : 20 : 5 arányú elegyét alkalmazva mozgó fázisként, 0,65 R/-értéket ad. 2. példa: Az 1. példában leírt módszerrel ugyanehhez a termékhez jutunk, az alábbi oldószerek bármelyikének alkalmazásával: dioxán, 1,2-dimetoxietán, dietilénglikol, dietiléter, N,N-dimetilformamid és dimetilszulfoxid. 3. példa: Az 1. példában leírt általános módszert követjük, de az alábbi táblázatban felsorolt módosításokkal. Minden esetben oxitetraciklin-kénsavészterhez iutu.nk.