149159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oxitetraciklin kénsavas észterének előállítására

2 149.159 komplexe, valamint a többi felsorolt szulfonálóßzer is felhasználható sztöchiometrikus arányban is, általában célszerű a szulfonálószert feleslegben, a jelenlevő kéntrioxidr.a számítva kb. 1—4 mólnyi feleslegben alkalmazni. A kéntrioxidkomplex ennél nagyobb feleslegben való alkalmazása már nem nyújt további előnyöket, a 4 mólos felesleghez viszonyítva. A reagálószerként alkalmazásra kerülő kéntrioxid-komplexeket nehéz tiszta állapotban előállítani és megtartani. Ezért előnyös a kéntrioxid-komplexeket feleslegben alkalmazni, hogy biztosíthassuk a felhasznált oxitetraciklin lehető legteljesebb hasznosítását. Az eddig rendelkezésire álló tapasztalatok szerint az említett kéntríoxdd-koimplexek reakcióképessége a következő nagyságbeli sorrendet mutatja: dioxán, piridin, N,N-dimetilanilin, N,N-dimetilfoirmamid, trietilamin. Az. említett kéntriioxid-komplexelk reakoiáképességi sorrendje azonban a találmány szempontjából alárendelt jelentőségű e kéntrioxkMkomplexek gyakorlatilag — az előállítás könnyűsége, a vegyület kezelhetősége és a képezett oxitetraciklrn-kénsayészter termelési hányada tekintetében — mutatott alábbi előnyösségi sorrendjével szemben: piridin, N,N-dimetilformamid, dioxán, N,N^dimetilanilin, trietilamin. A fentebb említett legelőnyösebb kéntrioxidkomplexeken kívül számos más szerves tercier bázis kéntrioxid-komplexe is felhasználható még a találmány szerinti eljárás során; ilyen szerves bázisok pl. a következők: trimetilamin, tripropilamin, trifoutilamin, dimetiloiklohexilamin, dimetilbenzilamin, 1-metilpiperidin, 4-metilmorfoli:n, 4-etilmorfolin, alfa-pikolin, béta-pikolin, pentametilguanidin, pentaetilguanidin, izokinolin. A reakcióhoz felhasznált kéntrioxid^komplexek előállítása „in. situ" is történhet, A találmány szerinti eljárás egyik módosított alakja esetében a kéntrioxidot az. oxitetraciklin és a kéntrioxidhordozó bázis, pl. piridin, dioxán, N,N-di,metilanilin vagy N,N-dimetilformamid erre alkalmas szerves oldószerrel készített oldatához adjuk hozzá. A kéntrioxid és a hordozó-bázis mólaránya legalább 1 : 1 legyen. Dioxán esetében a képződő kéntrioxid-komplex egy mól dioxánra számítva 1 vagy 2 mól kéntrioxidot tartalmazhat, A gyakorlatban rendszerint a mono- és a di-komplex keverékei vannak jelen. Ez abban az esetben is így van, ha a kéntrioxid-komplexet előzetesen állítjuk elő, minthogy a tiszta kéntrioxid-komplex elkülönítésére gyakorlatilag nincsen szükség. A találmány szerinti eljárás egy további módosított alakja esetében a szerves tercier bázis és a kéntrioxid-komplex vegyületét oly módon állítjuk „in situ" elő, hogy a szerves tercier bázist, pl. piridint 2:1 és 1:1 közötti mólarányban alkalmazott klórszulfonsavval reagáltatjuk, amikor is ez utóbbi vegyület szolgál a kéntrioxid forrásaként. A találmány szerinti eljárás során alkalmazható oldószerek a következők lelhetnek: tetrahidrofurán, dioxán, N,N-dimetilf ormamid, dimetilszulfoxid, 1,2-dimetoxietán, dietilénglikol, dietiléter, etiléndiklorid. Az alkalmazásra kerülő reakcióhőimérsékletnek nincsen döntő jelentősége a találmány szerinti eljárásban. Általában kb. —50 C° és kb. +100 C° közötti hőméirsékletek alkalmazhatók. Előny ösebb azonban kb. 20 C° és kb. 70 C° közötti hőmérsékleten dolgozni, minthogy ilyen hőmérsékleteken kapjuk a legjobb hozammal a kívánt terméket. Alkalmazhatók ugyan magasabb hőmérsékletek is, ezeken azonban gyengébb termelési hányadokat érünk el, minthogy a kéntrioxidkomplexek e hőmérsékleteken — a reakció lég^ köri nyomáson történő lefolytatása esetén. — részleges bomlásra hajlamosak. A kéntrioxid-komplex „in situ" előállítását, különösen ha ez klórszulfonsav és pl. piridin reagáltatása útján történik, előnyösen kb. —50° és kb. +10 C° közötti hőmérsékleteken végezhetjük, a mellékreakciók elkerülése érdekében. Ha a kéntrioxid-komplex „in situ" képződése már befejeződött, akkor a reakcióhőmérsékletet — amennyiben ez kívánatos — akár kb. 70 C°-ig is emelhetjük. Eljárhatunk azonban oly módon, is, hogy a reakciót beforrasztott csőben, pl. Carius-csőben folytatjuk le. Ez az eljárásmód olyan esetekben alkalmazható előnyösen, amikor az említett hőmérséklet-tartomány felső határának közelében dolgozunk, minthogy ilyen körülmények között a kéntrioxid-komplex bomlása a minimumra szorul vissza. A reakció lefolytatásának időtartama szintén nem tekinthető döntő tényezőnek. A reakció teljes lefolytatásához szükséges idő természetesen függ a reakció-hőmérséklettől, valamint az adott esetben felhasználásra kerülő kéntrioxid-komplex reakcióképességétől is. Magasabb reakció-hőmérsékletek alkalmazása viszonylag rövidebb reakcióidőket tesz lehetővé. A nagyobb reakcióképességű dioxán-kéntrioxid-komplex alkalmazása esetén a reakció — amint ez várható is — már kb. 3 óra alatt lényegileg befejeződik, míg a kevésbé reakcióképes trietilamin-kéntrioxid-komplex esetében — különösen alacsony hőmérsékleteken — lényegesen hosszabb reakcióidőre van szükség. A fentebb említettt 20 C° és 70 C° közötti előnyös hőmérséklet-tartományban kb. 3 és kb. 20 óra közötti reakcióidő elegendő arra, hogy az oxitetraciklin lényegében átalakuljon az előállítani kívánt kénsavészterré. A kb. 20 óránál hosszabb reakcióidők alkalmazása az eddigi tapasztalatok szerint már nem vezet a termelési hányad további növekedésére. Szerves bázisnak, mint trimetilaminnak vagy trietilamkinak a reakcióelegyhez való hozzáadása nem feltétlenül szükséges. A reakció ilyen bázisok távollétében is simán folyik le és kielégítő hozammal adja a kívánt terméket. Olyan esetekben természetesen, amikor az oxitetraciklin valamely savval képezett sóját, pl. hidrokloridját használjuk fel a reakcióhoz, szükség van elegendő mennyiségű bázis jelenlétére, a jelenlevő sav semlegesítése céljából. A képződött reakciótermóket szűréssel különíthetjük el a reakcióelegyből. Olyan esetekben, amikor N,N-dimetilformamidot vagy dirnetilszuríoxidot használunk oldószerként, a legelőnyösebb kinyerést oly módon biztosíthatjuk, hogy a reakcióhoz alkalmazott oldószerrel keveredő, de a terméket nern oldó másik oldószert, mint pl. vizet vagy metanolt adunk a reakcióelegyhez. Az