149002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új teofillin-származékok előállítására

149.002 *> I 1 ti \Tl U K ' O vl< < ' ^ - 1 ,~L> l ' I I -,ei 1L * mo' x -i-iDjjk t is'ta 7~<Y 11 > '1 i \ it- 1 i-f 1 ,\ V ^ Mhjl , .' . ' G < , h > ( ,, 1 t t

„ 1 ^ J -M I" ' (M , -I, ,' ! , , i o ' . Pi 1 H v]n; t" . í'6-. .'. Jt ,>i

. ~o >. 1 ,-"1 /'. M • .. . hi " » i , ' ,1 i a ' \ 1 íj (1 I I I 1 i I 1 , i Í ' i] In j ' a e-i i I'll ii ! il i7 i

Y i J > ' i ' T i' Dl 1 *• tj "'in ljl.1 \ t i! » I'll, 1 i

1 O ' \ j

i't ii ->H( < ,iv t n\ i -> 7-(~\ '' -~> J i ' pji> ' I - ti ^u^ t ' ' <> * i ÍY ml i -i -1 I I) I i I \ j ' „ dl1 l

(1

1/ •- iht-xl "I ) ' -iji1

3 5.' i;

ivii liifil Lie 1 oil s f ein; k i 'ívűn 11 old 'u-, .' II1 'MI

1 w'llel U t L II'1

h

l ' IV J i I 1 'il" ( ,' IJI .. "iiu' >' 1 '"j'l1* \ i\

j

i i i

1

' V TI<- nm1 f tier loo ,'ii i nn

urnih

1

„I t

(

h *i i <] l kr-1" ll í Í 1 7 fN-'/-lMP,llJ- i l 1

11 > -ItuiilLii- i int fu ü )+ imelv ' 'i " "i (u Lu i k- i( ' ~>ivi'1 zsj^iiodi

'< i tv !Mi 5. példa: 7-y-pipekolil-teofillin-hidroklorid. 80,1 g teoiillint alaposari összekeverünk 68,4 g y-piikolilklorid-hidrokloriddal, inaid a keveréket nitrogén-légkörben 4 óra hosszat hevítjük olajfürdőben, 200° hőmérsékleten, amikor is erős sósavgáz-fejlődés tapasztalható. A reakció teljessé tétele céljából a reakcióelegyet még egy óra hosszat ugyanilyen hőmérsékletű olajfürdőben vízsugár-vákuum alatt tartjuk. A lombikban maradt, szobahőmérsékletre lehűlt, kemény reakciótermóket ezután kétszer átkristályosítjuk kb. 90%-os alkoholból; ily módon ió termelési hányaddal kapjuk a tiszta 7-y-pikolil~ -teofillin-hidrokloridot. 15,0 g 7-y-pikolil-teofillm-midroklorídot 15ö ml desztillált víziben oldunk, majd 0,7 g platinaoxid jelenlétében 5 atm túlnyomás alatt, 55—60° hőmérsékleten hidrogénezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele 2 óra hosszat tart. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a tiszta vizes oldatot csökkentett nyomás alatt, 60'° hőmérsékleten szárazra, pároljuk be. A maradékot 3 óra hosszat szárítjuk nagyvákuumban, szobahőmérsékleten, majd kétszer átkristáiyosítjuk, 95%-os alkoholból. A tiszta 7~y-pikolil-teofillm-hidroklorid színtelen tűkristályokban kristályosodik és 279—283° hőmérsékleten, bomlás közben olvad. •§. példa: 7-(N-metil-y-pipekolil)-teofiUin-hidroklo:rid. 13,55 g 7-y-pikolil-teofillin-bázis 1-50 ml metilén'i''1

'

• ' 'm^ .J l • v ( • , !J I-.• - ' ' n , , ' ^ii ', "j pi on 'i -l ' < T "1 1 L' ' .11 I I 1 '- tlj ll > 1| l v ' ti' I* Jl v < " un r-*i >,<! h > i ic n i r ; > '. ji k 1 -> n i ' ,i p i . ii 5 ,? i11

inn' i 1 "i 1 11 / k.l l1

" H ' * < 1 7 <\ ^1 1 --pipekolil)-teofillm-h droklor d liu.ice-Aop 11 ' 11 ' '''I ' O ( . O * 1 ">-/ t -,

l

>

'ben o\ 7. példa: 7-(N-(/?

'-oxjetíl)-y-pipekolil)-teofilli)n-jódme tilát. 27,1 g 7-y-pikolil-teoflilil-ibáziist jól. elkeverünk 24,15 g etilénklőrhidírinnel (az elméleti mennyiség háromszorosa), majd a keveréket olajfürdőben 3 óra hosszat hevítjük 150° hőmérsékleten, A szobahőmérsékletre lehűlt nyers reakció terméket 90%-os alkoholból ismételten, átkristáiyosítjuk, ily módon kapjuk a nyers termékből a tiszta 7-{N-{,á,

'-oxietoklorid)-y-pikolil)-teofillint. 26.5 g 7-(N-{/3'-oxietoklorid)-y-pikolil)-teofillint 150 ml deszt. vízben oldunk, majd ö,6 g platinaoxid jelenlétében, 5 atm. túlnyomás alatt, 55—60° hőmérsékleten hidrogénezzük. A számított menynyiségű hidrogén felvétele IV2 óra hosszat tart. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szűredéket csökkentett nyomás alatt, 70° hőmérsékleten kb. fél térfoglatra pároljuk be. Ezután a betöményített oldatot jéghűtés köziben szilárd káliumkarbonáttal telítjük, majd 40%-os nátriumhidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk. Az oldatot többször extraháljuk metilénkloriddal, az egyesített kivonatot nátriumszulfátori szárítjuk >és az oldószert csökkentett nyomás alatt, 45° hőmérsékleten ledesztilláljuk. Az így kapott nyers 7-(N-(/''-oxietil)-y-pipiekiohl)-teofillin 3,4 g-ját 100 ml metilénkloridban, oldjuk, majd egyszerre hozzáadunk 4,51 g metiljodidot. Ezután a reakcióelegyet élénk keverés közben olaj fürdőben 17 óra hosszat 40° hőrnérsákieten tartjuk, majd a kivált erősen hig-