149002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új teofillin-származékok előállítására

149.002 ," i- ' • Dl' "l, 1 1 ,' 1 . II > I >, >1 tri' i \ I'1

f ml i;V 1 O 1 I I I ) i t I \ 1/ i J i l A b ih )mi- ie' ^ 11 ni b n ^i •> mem ' ii V^i t ta i 1 t "< J iil n si IO1 ,| •> "' i ii 1Ktii ii, i i

> fr i i c ne H id-C I

1 k l 1 ti A ikf1 1 1( >HJil 1-1 J 1 "O-l ín t 6 15 _, 7- pu olil-LEoiil ii-^ di \ i Kl' L i0i ml Ifc^H 1( ,17b t) o

1

li ->k ru

\' |lu ni cid itli il( 1 1 5 abn ti ' i ,Cc, il ~n- 'i 'loner ek

Vf, a hub o »ci 7z i ^ m'it^i i

j

,_ bez eb ele i 1 /Ü' ° ^s b f' < "vnn1

n

1

11"° t

x

é--fi 1« l1

na Yldtt

rer

<^7

>( k E'uin i ka ili•"r,+

]

t ki /n julv ts ii ti v "es oll .tol rso' kenteit n> ),ii b 1 ti 8d n n f^ekkt n s'i' íz i üátoljik b^ A ma ad<-k u 1 Jia nossz >t inniuk naq\ 'j)iuuirlnn s/ob li íme' "lle^n mi d két.s/ci aikiiMdl\ osi1 uik r

)5"|

1

-Ts etmolbo

1 \ uszla 7- - ipekobl-ie'i"íllin-^ eb >' lui f om tuLiiítdl okban Kiistaho od k -* ~"—2 0 hőraci -.ekVteir telhab"7, s 'vödben oiva"! ^suooiodási hőiarn Alete kb 17"n 2. példa: 7H(N-<metil-i*-pipekolil)-teofillin-hidroklorid. A 7-A-pikolil-teofillin-ibázis előállítása céljából a hidrokloridot kevés vízben oldjuk, az oldathoz feleslegben levő mennyiségű 40%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd az így felszabadított bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomás alatt, 50° hőmérsékleten ledesztilláljuk, majd a' kristályos maradékot absz. etanolból kétszer átkristályosítjuk. 1 /. I 1 ' u

P ii t• - - v I( I , 'l-l ,t II í " 40" o- - 1 'll i11 ' '

"" > (/M-l ( _ 1' k f'l il i < ' , ' i> i li> f.i i i mrr, 1 -, t' '•" •> i - i i , ^ , 11 l < i i L i1

i' i zi

IJ i m is/ u LII ik pi in' 7 itv ei 1

r

*• 'j[ r J n, nm< i i 0 bo-i i ' " K '0 n le j iV \ bid-)lll II (loi'b " n] ' A A IHO'Í i. , j/ 'i s, 1" ) 'a! m~ba lb i i ,''di -11 L

• ,u i , "i u r1

i

r u i'i p k l "> i 1 •• / l ' I

1! bll' _,1 'lit- -. I ) ' 1 i ,•> Qil'f /duul' no / o1

'di Kintjino o^ jiTld itoii i "a- ^ tetbvU/ Tein al A c A* m inoloi, >1-- ' ' CM ki ii't1

n'om's i^ti, ''"O homeiseklebti c^i, 'iL

, pnol uK b

fl

niíjci i maiadékwt hanim zoi dl n^tai, 011.H i' kb l

)">

r

)-os tlkib^lbi A tiszta 7-(N-metil-r'-pipekolil)-teofillin^hidroklcrid 1,5 mól kristályvízzel kristályiosodik és 227—231°-on bomlás közben olvad. peid-7-(N-metil-/'-pipekobl)-teofillin-jódmetilát. 4,0 g 7-(N-metil-/'-pipekolil)-teofillin nyers bázis (lásd 2. példa, 3. bekezdés) 95 ml absz. benzollal készített oldatához egyszerre hozzáadunk jéghűtés közben 5,88 g metiljodidot (az elméleti menynyiség háromszorosa). Ezután a reakcióelegyet 5 óra hosszat tartjuk 40° hőmérsékleten, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló nyers jódmetilátot leszűrjük és előbb metanol és kevés víz elegyéből, majd utána 95%-os etanolból átkristályosítjuk. A tiszta 7-(N-metil-^-pipekolil)-teofillin-jódmetilát 277—279°-on, bomlás közben olvad. 4. példa: 7-(N-(/?'-oxietil)-^-pipekolil)-teofillin-jód,metilát 9,0 g 7-A-pikolii-teofillin-bazißt 8,02 g etilénki órhidrisnnel (az elméleti mennyiség háromszorosa) elegyítünk és az elegyet 2 óra hosszat hevítjük olajfürdőben 160° hőmérsékleten. A szobahőmérsékletre lehűlt nyers terméket előbb abszolút, majd 95%-os etilalkoholból ismételten, át-