148864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilénszteroidok előállítására

148.864 3 A 21-helyzetű oxigénfunkció bevitele célszerűen a megfelelő 21-jódszteroidon keresztül eszközölhető. Ez utóbbi viszont előállítható olyan vegyületekből, melyek a 3^-ORi-5-én rendszert tartalmazzák, éspedig a megfelelő 5,6,21-tribrómvegyületen keresztül. E célból a 21-dezoxiszteroidra (pl. III.) célszerűen alkalmas oldószerben, pl. jégecet és kloroform elegyében és kis mennyiségű halogén-hidrogén mint .katalizátor hozzáadása mellett 2 mól brómot hagyunk hatni. Az akkor keletkező tribrómvegyületet ' csatlakozólag, pl. acetonos , oldatban jódnátriummal kezeljük, miközben a 21-helyzetű brómatom a jóddal helyet cserél és a 5,6-kettőskötés helyreáll. Az olyan 21-dezoxiszteroidoikból, melyek, mint pl. a XIV.a-val jelölt" vegyület, 3-keto~4-én-ren,dszert tartalmaznak, a megfelelő 21-jódyegyület elemi jóddal való kezeléssel állítható elő. E célból úgy járunk el, hogy pl. a 21-dezoxíszteroidhoz, alkalmas oldószerben, pl. tetrahidrofurán és metanol elegyében elemi jódot adunk és az. elegybe csatlakozólag vizes nátriumhidroxidoldatot csepegtetünk. Az így keletkező 21-jódszteroid alkáliacetáttal, előnyösen káliumacetáttal főzve, a megfelelő szteroid-21-aciláttá alakítható át. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a 21-.aciloxicsoportot a 9,11--dehidroszteroid-fokozaton (XIV.a) visszük be. Az 1,2-kettőskötésnek a vegyületbe való bevitele bármely reakciófokozaton foganatosítható. Ezen 1,2-dehidrálás céljára mind vegyi, mind mikrobiológiai eljárások alkalmasak. Vegyi dehidrálószerként pl. szeléndioxidot használhatunk, mimelleíí pl. tercier buíanolos oldatban dolgozunk, melyhez kevés ecetsavat adagolunk. A reakciót célszerűen az elegynek visszafolyasra állított hűtő alkalmazásával való forralásával eszközöljük. A kicsapódott széléi elkülönítése után a szűrletben megkapjuk a' 1 2-dehidialt terméket. Az 1,2-kettőskötésnek mikiobiologiai utón való bevitelére bármely e ctlra alkalmas mikroorganizmus megfelel, mindenekelőtt a Bacillus sphaericus, a Fusarium solani e-, a Coiync-baktérmmok, előnyösen a Corye-jb ictcimm simplex. A kiválasztott baktérium íajtaia szenn a fermentálás kb. 4—14 órát igéről Fluoratomnak a 9oc-helvzetbe való bevitele céljából a ll-hidroxiszteroido1

^ iVI es XIII.) magában ismert módszerekéi 9 11-telitetlen szteroidokká (VII. , illetve XIV) dehidiatizalhatók. A ll/'-hidroxi-szteroidoknál "alamenny> szokásos transzdehidratizálószer alkalmazható pl a f'oszforoxiklorid vagy a tionilkiond piridmben. IIa a kiindulási anyag llc-hidioxi-s^teroid akkor, .a ' szokásos cisz-dehidratizál j módszerek alkalmasak, pl. 'az «-hidroxilcsoport eleszteiezese es csatlakozólag a megfelelő sav léhasita^ alkáliával vagy hő behatására. Az így keletkező 16-metilen'-4 gtllj-piegnadién illetve 16-metilén-l,4,9(1 l)-piegnatner (pl. VII., illetve XIV.) 9,11-helyzetu kettoskotesere valamely halogénessav, előnyösen alklorossav vagy albrómossav addicionálhato Az eközben keletkező ll/?-hidroxi-9«-klór-, illetve 9«-brómszteroidok csatlakozólag pl. alkáliás hatóanyag, előnyösen alkáliacilát, pl. káliumacetát behatására a megfelelő 9/^-11^-oxidovegyületekké alakíthatók ' át. Ezekből, fluorhidrogénnel reagáltatva, a megfelelő 9«-fluor-ll^-hidroxiszteroidok keletkeznek. A találmány szerint előállítható vegyületek, amennyiben azok egy, vagy több szabad hidroxilcsoportot tartalmaznak (pl. a 11-, 17- és/vagy a 21-helyzetben). a szokásos, adott esetben részleges észterezési vagy átészterezési módszerekkel tetszőleges észterekké alakíthatók. Észterező- vagy átészterezőszerekként a következő savak, illetve azok átészterezésre alkalmas származékai használhatók: ecetsav és annak magasabb homológjai, pl. a tercier butilecetsav vagy a trimétilecet- . sav, palmitinsav, undecilénsav, borostyánkősav és annak magasabb homológjai, halogén-karbonsavak, mint pl> a klórecetsav, amino- vagy alkilaminokarbonsavak (pl. a dietilaminoecetsav), .a tetrahidroftálsav, aminodikarbonsavak (pl. az aszparaginsav), a ciklopentilpropionsav, kénsav, foszforsav stb. Másrészt a találmány szerint előállítható olyan termékek, amelyek egy, vagy több acilcsoportot tartalmaznak, pl. a 11-, 17- és/vagy a 21-helyzetben a , szokásos elszappanosítószerekkel adott esetben szelektíven is, a megfelelő, szabad hidroxil-tartalrnú szteroidokká alakíthatók át. Elszappanosítószerként alkalmas pl. a nátriumhidrokarbonát, vizes oldata. Ennél a reakciónál előnyös oxigén kizárása mellett dolgozni. A találmány szerinti új vegyületek (pl. a VI. , és a XIII. képletűek) 11-OH-csoportja enyhe oxidálószerrel, pl. krómsavval, krómsav és piridin elegyével, krómsavval acetonban vagy halogénessavval, 11-ketoesoporttá oxidálható. A találmány szerinti eljárás lényeges műszaki haladást jelent a 16-metilén-szteroidok előállítására eddig ismeretes eljárásokkal szemben. . Amíg a 2 865 808 sz. USA szabadalmi leírás szerint pl. a 9a-fluor-16-metilén-prednizolont a 16a-hidroxihidrokortizonból 14 reakciófokozatban állítják, elő, a találmány szerinti eljárással ez a fluorszteroid az 5,16-pregnadién-3/?

-01-20-on-ból, illetve ennek 3-acetátjából 11 lépésben állítható elő. Figyelmet érdemel emellett, hogy maga a 16c

'-hidroxi-hidrokortizon az 5,16-pregnadién-3^-01--20-on-ból csupán további 10 reakciólépéssel hozzáférhető. A kiindulási anyag, a 16-metil-5,16-pregnadién-3£'-01-20-on, illetve annak 3-acetátja (I.) a Wettstein által ismertetett , eljárással (Helv. Chim. acta, 27. kötet, 1803 old. 1944) állítható elő. Az új 16-metilén-kortikoidok antiflogisztikus gyógyszerként a szóbajövő indikációk esetében, pl. reumás izületi gyulladások kezelésére az • embergyógyászatban használhatók. Alkalmasak továbbá makacs. allergiák leküzdésére is. Az alábbi példákban a hőmérsékleti adatok C°-ökat jelentenek. Példák: . '. /' 1. a) Az I. képletű vegyület époxidálása. 15 g 16-metil-pregnadiénolon-3-acetátot (lásd Wettstein, 100 cit) 2,1 metanolban oldunk. 10°-on hozzáadunk 30 ml 4 n-nátronlúgot és 60 ml 30 %-os hidrogénperoxidot. 40 órán át kb. +5°-on állni hagyjuk, ezután az oldatot vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszívatjuk és metanolból át-