148864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilénszteroidok előállítására
2 148.864 d) a megfelelő, 21-helyzetlben funkcionális oxigént tartalmazó szteroidok előállítására a Z = H helyettesítőt elemi torommal^ alkalikus jódoldattal és alkáliacetáttal való egymást követő kezelés útján az ^O^cilmaradékkal cseréljipt» ki. «) á megfelelő 1-dehidroszármazék előállítására a telített 1,2-kÖtést, a,szokásos vegyi vagy mibroííptógiai detódeálószerekkel 1,2-kettőskötéssé alakitjuk át, az aJa»& ?). általános képletű vegyületté: CH2 Z B) mely képletben 3 ^ R| ugyanazt jelentik mint a A) képletben és mely vegyület az 1,2 helyzetben egy további kettőskötést tartalmazhat és amennyiben az A) képlet szerinti olyan 16-metilérinszteroidot kívánunk előállítani, melyben X==F, a B) képlet szerinti vegyületbe a szokásos módszerekkel a ^helyzetbe fluoratomot viszünk be, az alanti C) általános kepletű vegyület keletkezése közben: CHjL C) mely képletben Z-íiek a fentebbi jelentése van és amely vegyület az 1,2-helyzetben egy további kettőskötést tartalmazhat. A találmány szerint a 16-metil-5,16-pregnadién-30-01-20-ont, illetve annak 3-acetátját (I.) epoxidálószerrel, pl. valamely persavval vagy hidrogénperoxiddal alkália, pl. nátriumhidroxid vagy káliumkarbonát jelenlétében 16«,17a~oxido-18#-metil-5-pregnén-3/M)l-20-on-na, illetve annak 3-acetátjává (II.) alakítjuk át. Adott esetben úgyis eljárhatunk, hogy a 3-hidroxil-csoportot csatlakozólag, pl. ecetsavanhidrid és piridin elegyével acetilezzük.. A II. vegyület 16a,17a-oxid-gyűrű||ének a Julian által (J. Am. Chem. Soc., 71. kötet, 3574 old.; 1949) javasolt módszerrel való felnyitisa piBr-ai és jégecetteW a ielen esetben nem bizonyult jáshatónak. Azt találtuk azonban, hogy az oxidogyűrü felhasítása brórtihidrogén éterés oldatával —10 C° körüli reakcióhőmérsékleten jó termeléssel eszközölhető. Célszerűnek bizonyult, ha az eközben előbb keletkező brómvegyületet a reakcióelegyből nem különítjük el, hanem azt közvetlenül vetjük alá az ezután következő brómmentesítésnek. E reakció, folyamán az oldatban jelenlevő brómhidrígént savlekötőszer, pl. kál^ciumkarbonát hozzáadásával eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet, pl. etanollal felhígítjuk és valamely szokásos katalizátort, pl. palládium/kálciumkarhonátot vagy palládium/roagnéziumoxidot adunk hozzá. A hidrogénező HBr-lehasítás és a szokásos feldolgozás után jő termeléssel megkapjuk a 16-metilén-5-pregnén-3/*.17«-diol-20-on-3-acetátot (III.). A 16«,17«-oxidogyűrű felhasítása, a megfelelő 16-metilén-17a-hidroxivegyület keletkezése közben azonban más modort is eszközölhető. Például úgy, hogy valamely 16/! -metil-16«,17a-oxidoszteroidot (amelyet pl. a sémán Xl-ei jelöltünk) benzolban vagy más iners oldószerben feloldunk és valamely erős sav, pl. p-toluol-szulfonsav, vagy benzolszulfonsav katalitikus mennyiségét adjuk hozzá. Az oldat forralásakor a 16'l ,17a-oxidogyűrű a megfelelő 16-metilén-17a-hidroxi-szteroid (pl. a XIII. szerinti vegyület) képződése közben 6imán felhasad. A 3^-ORi-5^n-rendszernek a 3-keto-4-én-rendszerré való átalakítása (pl. II. •XL, IV. >-V.) például enyhé oxidálószerrel- való kezelés útján foganatosítható. Kiindulva a \$ß-m<st\l-\&<*,\lv*< -oxidö-S-pregnán-S^-Ol-áO-on-bóT (IL), ez a vegyület krómsavanhidriddel piridinben, vagy krómkénsavval acetonban a 16^-metil-16a,17a-oxidp-4-pregnén-3,20-dionná (XI.) alakítható át. Erre a műveletre alkalmas továbbá a szokásos iiiódszerekkel foganatosított Oppenauer-féle dehidrálás is, pl: a vegyület kezelése alumíniumizopropiláttal, ciklohexanont tartalmazó toluololdatban. Egy további módszer ezen oxidáció foganatosítására, &,4-kettőskötés egyidejű keletkezése közben, ha a vegyületet a Flavobacterium dehidrogenans tenyészetével fermentáljuk. A mikroorganizmus tápoldataként használhatjuk, pl. 1%-os élesztőkivonat pH—7,0-re pufferezett vizes oldatát, fcb. 28 C°-on kb. 10—16 órai tenyésztés után a tenyészethez hozzáadjuk az S-pregnénszármazékot. A fermentálást levegőztetés közben mintegy 6 órán át folytatjuk. Ilyen módon például az 5-pregnén-30-ORiHSzteroidból (IV.) a Reichsteinféle S-szubsztancia 16-metilénszármazékához (V.a.) simán hozzájutunk. A Reiehstein-féle S-szubsztancia 16-metilénszármazéka (V.a.), illetve az annak megfelelő 21-dezoxi-származék (XILa) a 11-helyzetben ismert mikrobiológiai módszerekkel hidroxilezhető. E reakcióhoz valamennyi e célra alkalmas mikroorganizmus használható. A 11/Miidroxilezésre mindenekelőtt a Curvularia-törzs mikroorganizmusai alkalmasak. A lloo-hidroxilcsoport bevitelére beváltak pl. az Absidia, Aspergillus, Fusarium, MucorN Penicillium és Rhizopus-töFzsekhez tartozó mikroorganizmusok.
