148853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyűrűben helyettesített bázisos tetralon származékok előállítására
Megjelent: 1961. december 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.853. SZÁM 12. o. 5—10. OSZTÁLY — KI—430. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás gyűrűben helyettesített bázisos tetralonszármazékok előállítására A Magyar Tudoraányos Akadémia Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézete, Budapest és a Kőbányai Gyógyszerárugyár, Budapest Feltalálók: Dr. Nádor Károly, a MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézetének h. osztályvezetője, dr. Knoll József orvos, egyet, docens és Heidt János, a Kőbányai Gyógyszerárugyár kutató-vegyésze A bejelentés napja: 1959. október 2. A tetralon néhány bázisosan helyettesített származéka közül a piperidinametil-tetralon és néhány hasonló vegyület Mannich vizsgálatai alapján már ismeretessé vált (v. ö. Organic Reactions I. 303.). E már ismert tetralonszármazékok farmakológiai tulajdonságaira vonatkozólag az irodalom semmilyen utalást nem tartalmazott, csupán az utóbbi időben állapította meg a jelen találmány feltalálóinak egyike, hogy e vegyületek adrenolitikus hatást mutatnak. (Nádor K. és Pórszász J.: Arzneimittelforschung 8, 313 (1958)). Az említett már ismert vegyületek azonban meglehetősen toxikusak, kevéssé stabilak és így gyógyászati felhasználásra nem alkalmasak. E vizsgálatok továbbfolytatása során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy az említett bázisos vegyületeknek az .irodalomban eddig nem ismertetett, a gyűrűben egy, vagy két alkil-gyökkel helyettesített származékai egyrészt alig toxikusak és kielégítő mértékben stabilak, másrészt pedig adrenolitikus hatásuk jelentősen csökken, viszont váratlan módon igen számottevő mértékű trankvilláns hatásuk van. Ezek az új vegyületek az alábbi (I) általános képlettel jellemezhetők: -M ^2 \ ff/. (I) — a képletben Rj és R2 közül az egyik hidrogénatomot, a másik pedig alkilgyököt, vagy mindkettő alkilgyököt, R3 és R 4 pedig egyenlő vagy különböző alkilgyököt jelent, ez utóbbiak a nitrogénatommal heterociklusos gyűrűt is képezhetnek. Előállításuk a találmány értelmében oly módon történhet, hogy az alábbi (II) általános képletű tetralonszármazékokat (II) oldószerben vagy anélkül valamely (III) általános képletű aminnal vagy ennek valamely sójával HN' (III) — képletekben az Rj, R2 , R3 és R4 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározásokkal — hozzuk formaldehid vagy formaldehidet leadó vegyület, pl. paraformaldehid jelenlétében reakcióba. Célszerű a reakciót nitrogén-légkörben lefolytatni. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 32 g (0,2 mol) 4-metiltetralont 24,3 g (0,2 mol) piperidin-hidrokloriddal és 20 ml 35%-os vizes formaldehidoldattal 10 percig keverünk nitrogénáramban, szobahőmérsékleten, majd az elegy hőmérsékletét 100 C°-ra emelve, a keverést V2 óra hosszat továbbfolytatjuk. Lehűlés után a reakcióban nem lépett 4-metiltetralont éterrel kivonatoljuk, majd a vizes oldatból ammóniumhidroxid hozzáadása útján felszabadítjuk a 2-(piperidino-
