148836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás értékes gyógyhatású új szulfonilamido származékok előállítására
148.836 valamely sója, pl. klórhidrát alakjában, kondenzálunk 2,4-di-szulfonilamido-5-klór-anilinnal. A di-szulfonilamido-vegyület és a piperidon só egymásra hatását célszerűen 100°-nál magasabb hőmérsékleten, így pl. 130—140°-os olajfürdőben végezzük. Előnyösnek mutatkozott a piperidon sóból felesleget alkalmazni. 100% felesleg alkalmazása esetén 90—97%-os termelési hányadok érhetők el. A kondenzálásnál alkalmazhatunk még hígítószereket is. Ilyen hígítószer lehet pl. a dietilénglikol-dimetil-éter, melyből a reakció sima lefolytatása érdekében már kis mennyiségek is elegendők. A nyert kondenzációs terméknek a reakció elegyből való elkülönítése többek között vízzel, esetleg metilalkohollal való áztatással történhetik. Erre vonatkozólag a példák szolgálnak további részletekkel. A só alakban elkülönített termék kívánatra könnyen átalakítható szabad bázissá vizes alkáliák, vagy alkálikarbonátok, esetleg ammónia alkalmazásával. Egy másik felismerésünk szerint a -"már hivatkozott szabadalmi, bejelentésünkben említett tetrahidro-4-oxo-tlapij'án és ezek származékai a példákban megadott munkamódon igen kiváló termelési hányadban és nagy tisztasági fokban nyerhetők és gyógyászati tulajdonságaik is igen előnyösek. Már kis adagokban is erős kloruretikus hatást mutatnak. Az ilyen —• a gyűrűben egy kénatomot tartalmazó — heterociklusos ketonok kondenzációjának részleteit, illetőleg a vonatkozó példára utalunk. Egy további felismerésünk szerint a már hivatkozott szabadalmi bejelentésünkben említett eljárásnak egyik előnyös változata az, amidőn Olyan heterociklusos ketont alkalmazunk, melynek gyűrűrendszerében két kénatom van. Ilyen keton pl. a ditiaszuberon (l,4-ditiacikloheptanon-6), továbbá az l,3-ditiaciklohexanon-5. Az előbb említett héttagú gyűrűs ditiaketon kondenzálásának részleteit illetőleg utalunk a vonatkozó példára. Példák: 1. 5,7 g (2 centimol) 2,4-di-szulfonilamido-5--klór-anilin és 7,2 g N-etil-4-piperidon-klórhidrátmonohidrátot mozsárban jól eldörzsölünk és ezt az elegyet lombikban 100—110°-os olajfürdőben melegítjük csökkentett nyomáson (1—2 mm Hg). A reakcióelegyből az etilpiperidon-klórhidrát kristályvíz tartalma ily módon kiűzhető. Ezután a reakcióelegyhez 2 ml száraz /^'-dimetoxi-etilétert („diglyme") adunk és a reakcióelegyet 140°-os olajfürdőben tartjuk 3—4 órán át. Lehűlés után az elegyet 16 ml vízzel eldörzsöljük és néhány óra múlva a kristályokat szívó-szűrőn leszűrjük, 6-szor — egyenként 4 ml —• vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. Kereken 8,69 g (a termelés közel elméleti) klórhidrátot nyerünk, amely 253—254°-on narancsvörös hab képződése közben bomlik. A termék, mely hajlamos mono-hidrátot képezni, a következő képletnek felel meg: A termék ionizált klór-tartalma 7,9—8,0% körül van, a nitrogén-tartalma pedig 12,5—12,7% körül. A termék ötszörös vízből átkristályositható és csillogó fehér kristályok alakjában nyerhető. A termék kloruretikus hatáson kívül hipotenzív hatással is bír; így pl. uretánnal altatott macskánál 1 mg/kg testsúly adag vérnyomás-csökkenést eredményez. 10 mg/kg testsúly adagban ez a hatás különösen elnyújtott és emellett ez az adag sem a szív működését, sem a légzést nem befolyásolja károsan. A termék jellemzése céljából közöljük, hoffy belőle 0,5 n sósavval a piperidon-komponens lehasítható és a meta-klór-anilin-diszulf onilamid könnyen elkülöníthető. Így pl. 450 mg-ot a fenti termékből 2 ml 0,5 n sósavval vízfürdőn kb. 1 órán át digerálunk. Lehűlés után a kivált m^klór-anilin-diszulf onilamidot szűréssel elkülöníti ük; 277,5 mg-ot (az elméletinek 93%-a) nyerünk, mely 258-—259°-on olvad. Az első bekezdésben a 253—254°-on olvadó klórhidrát alakban nyert terméket, ha szabad bázisközt óhajtjuk felhasználni, szabad bázissá alakítjuk át a következőképpen: 1,35 g klórhidrátot 7 ml vízzel vízfürdőn melegítünk, majd az oldatot lehűtjük és 3 ml normál nátronlúgot csepegtetünk hozzá. A bázis kezdetben mézgásan válik ki, azonban 5—10 percen belül vakarásra fehér kristályokká esik szét. Állás után a kristályokat szívószűrőn elkülönítjük, vízzel (4 X1 ml) mossuk és foszforpentoxid fölött vákuumban szárítjuk. 1,11 g (az elméletinek 91%-a) szabad bázist, mint fehér port nyerünk, amely 223°-on narancsvörös hab képződése közben bom- -lik. A Lszabad bázis forró alkoholban csak mérsékleten oldódik. J A szabad bázis közvetlenül nyerhető a következő módon: 254 mg N-etil-4-piperidont és 285 mg 2,4-diszulfonamido-5-klór-anilint és 0,1 ml ,,diglyme"-t 140°-os olajfürdőben melegítünk 3 órán át. Az elegyhez lehűlés után 2 ml vizet adunk és az állásra porrá szétesett anyagot szívószűrőn elkülönítjük, 4X0,5 ml vízzel mossuk és foszforpentoxid fölött vákuumban szárítjuk. A nyert termék súlya 406 mg, mely ebben az állapotban 220° körül.habzás közben bomlik. 10-*zeres mennyiségű 96%-os alkohollal áztatva, a termék tisztítható.. Olvadáspontja ekkor 223° körül van (narancsvörös habzás). 2. 1,71 g 2,4-di-szulfona: mido-5~klór-anilint és 1,8 g 4-piperidon-klórhidrátot összedörzsölünk, majd olajfürdőben az 1. példában már megadott módon víztelenítjük. Ezután 0,6 ml diglymet adunk hozzá és 140°-os olajfürdőben tartjuk kb. 3V2 órán át. Lehűlés után 12 ml vízzel a reakcióelegyet átdolgozzuk és kb. 1 órai állás után a kristályokat szűrőre visszük, 3 X1 ml vízzel mossuk ós
