148615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamid előállítására

Megjelent: 1961. október 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.615. SZÁM 12. p.6— 10. OSZTÁLY — HO—519. ALAPSZÁM Eljárás szulfonamid előállítására F. Hoífmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft cég, Basel (Svájc) mint Bretschneider Hermann és Klötzer Wilhelm innsbrucki (Ausztria) lakosok jogutódja A bejelentés napja: 1958. március 26. Ausztriai elsőbbsége: 1957. március 26. A találmány új eljárás 4-szulfanilamido-2,6-dimetoxipirimidin előállítására, amelyet az jellemez, hogy 4-amino-2,6-dioxipirimidint foszforoxikloriddal dimetilanilin jelenlétében, reakcióba hozunk, a kapott 4-amino-2,6-diklórpirimidint fémalkalimetiláttal metanolos közegben, a metanol forráspontját meghaladó hőmérsékleten, visszaíolyatás mellett hevítjük, a kapott 4-arnino-2,6-dimetoxipirimidint benzolszulfonilhalogeniddel, amely a 4-helyzetben egy aminocsoporttá átalakítható helyettesítést tartalmaz, kondenzáljuk és a kapott kondenzálási termékben a benzolmag 4-helyzetű helyettesítését aminocsoporttá alakítjuk át. A 4-szulíamlamido-2,6-d:imetoxipirimidi;n előállítására eddig használt eljárások számos hátrányt mutatnak. Ha kiindulási anyagként barbitursavat alkalmazunk, a kitermelés a végtermékben rendkívül csekély, mindössze kb. 15%. Ez az eljárás költséges, mivel a kiindulási anyag és a reakció lefolytatásához szükséges egyéb anyagok aránylag drágák. Ezenfelül bizonyos közti termékeknek az a kellemetlen tulajdonságuk van, hogy az emberi bőrt izgatják, vagy gáz alakúak, miáltal az elkülönítés megnehezül. A találmány szerinti eljárás mentes ezektől a hátrányoktól, jó kitermeléseket ad és alkalmas az ipari méretekben való m e gvalósításr a. Az új eljáráshoz kiindulási anyagként használt 4-amino-2,6-dioxipirimidin könnyen előállítható (Conrad, Liebigs Annalen der Chemie, 340, 312 /1905/). A találmány szerinti eljárás első lépésében a 4-amino-2,6-dioxipirimidint 4-amíno-2,6-diklórpirimidinné alakítjuk át. Ezzel elkerüljük a triklórpirimidin használatát, amely egyrészt az emberi bőrre izgató hatású és másrészt csak igen rossz kitermeléssel alakítható át a kívánt 4-amino-2,'6-diklórpirimidmné. A találmány szerinti eljárás ©gyes lépései során pontosan előírt feltételeket kell betartanunk ahhoz, hogy jó átalakulási hatásfokokat érjünk el, a nehézkes elválasztás és elkülönítési műveleteket, valamint a toxikus anyagokkal való munkát elkerüljük és a szintézis ipari megvalósítását biztosítsuk. Ez eljárási lépésekben azokkal a rendszabályokkal, amelyeket hasonló vegyületek előállítása esetén a kitermelés fokozására szokás alkalmazni, nem jutunk célhoz. A 4-amino-2,6-diklórpirimidin előállítása 4-^amino-2,6-dioxipirimidinből a találmány szerinti eljárás kritikus lépését jelenti, mert ha nem tartunk be pontosan meghatározott' reakciófeltételeket, igen rossz kitermelések adódnak. A 4-amino-2,6--diklórpirimidint célszerűen 4-amino-2,6-dioxipirimidinnek foszforoxiklorid (POCI3) feleslegével végrehajtott reakciója útján, dimetilanilin jelenlétében, 70—130 C°, előnyösen 80—100 C° hőmérsékletén állítjuk elő. Jó eredmények elérése érdekében szükséges, hogy a kiindulási anyagokat az alábbi súlyviszonyokban használjuk: 1 rész 4-amino-2,8-dioxipirimidinre 4—12 rész, előnyösen 11 rész foszforoxikloridot és 0,2-—1,5 rész, előnyösen 0,3 rész dimetilanilint veszünk. A dimetilanilin relatív mennyisége különösen fontos. Ha a dimetilanilint oly mennyiségben alkalmazzuk, amely a fent megadott szélesebb értékhatár alsó határa alatt marad, a reakció lelassul. Ha viszont a dimetilanilin mennyisége a fenti értékhatár felső határánál nagyobb, a reakcióelegy feldolgozása megnehezül és a foszforoxiklorid visszanyerése során nagyobb veszteség mutatkozik anélkül, hogy a reakciótermékben a kitermelés növekedett volna. A reakciót célszerűen kb. 2—10 óra alatt hajtjuk végre. A nyers 4-amino~2,6-diklórpirimidin feldolgozásakor különösen előnyös, ha a foszforoxiklorid feleslegének legnagyobb mennyiségét, pl. csökkentett nyomáson végzett desztillációval, eltávolítjuk. A maradékot ezután célszerűen vízben feloldjuk, mimellett a hőmérséklet ne legyen túlságosan alacsony. Előnyösen 0—40 C°, különösen kb. 30 C° hőmérsékletű vizet használunk. Ha a kapott oldat pH-ját 3,8—4,5 között állítjuk be, pl. vizes ammónia segítségével és az oldatot forráspontjáig hevítjük, a 4-amino-2,6-diklórpirimidin