148615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamid előállítására

2 148.615 kiválik. Ily körülmények között a nyers 4-amino-2,6-diklórpirimidint kb. 60—90% kitermeléssel kaphatjuk meg. Ezt a terméket a következő reakciólépés előtt nem kell tovább tisztítani. A 4-amino-2,6-diklórpirimidinnek alkalimetilát, pl. nátriummetilát segítségével metanolos közegben 4-amino-2,6-dimetoxipirimidinné való átalakításakor ajánlatos a reakciót addig folytatnunk, amíg a diklórszármazék gyakorlatilag téljies átalakulása be nem következik, hogy a reakciótermékben klórozott vegyületek ne legyenek jelen. Ezt úgy érhetjük el, hogy a reakcióelegyet az alkohol forráspontját meghaladó hőmérsékleten kb. 10—15 órán át visszafolyatás mellett hevítjük. A 4-amino-2,6-dimetoxipirimidint desztillálással, vagy vákuumszüblimálással kb. 0,5 Hg nyomáson és kb. 130—140 C° fürdőhőmérsékleten tisztíthatjuk meg. A találmány szerinti eljárás következő lépésében a 4-amino-2,6-dimetoxipirimidint benzolszulfonilhalogeniddel, előnyösen kloriddal, amely a 4-helyzetben hidrolízissel, vagy redukálással aminocsoporttá átalakítható helyettesítést tartalmaz, kondenzáljuk. A 4-belyzetű helyettesítő pl. acilaminocsoport, mint acetarnino-, vagy propionilamino csoport, karbalkoxiaminocsoport, mint karbetoxiaminocsoport, vagy nitrocsoport lehet. A kondenzálást célszerűen savmegkötőszer, mint pl. piridin jelenlétében hajtjuk végre. Az eljárás utolsó lépésében a benzolnak a 4-helyzetű helyettesítőjét hidrolízissel, vagy redukálással aminocsoporttá alakítjuk át. A tisztaság és a végtermékre vonatkoztatott kitermelés szempontjából az eljárás különösen előnyös kiviteli módja az, hogy a 4-amino-2,6-dimetoxipirimidint kis feleslegben jelenlevő 4-acetamino-benzolszulfonil-kloriddal piridin jelenlétében, 60 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten hozzuk reakcióba. A kapott 4-(4-acetaminobenzolszulfonamido)-2,6-dimetoxipirimiidint az utolsó lépésként következő hidrolízis előtt, nem kell tovább tisztítanunk. A 4-szulfonilamido-2,6-dimetoxipirimidin baktericid hatásosságot mutat és alkalmas a patogén mikroorganizmusok, mint pl. streptokokkuszok és stafilokokkuszok leküzdésére. 1. példa: 3,0 g 4-amino-2,6-dioxipirimidint, melyet 1 ml dimetilanilinnal megnedvesítettünk, 20 ml foszforoxikloriddal hevítő fürdőben, 125—135 C° fürdőhőmérsékleten, visszafolyatás mellett és időnkénti kavarás közben reakcióba hozunk. Kb. 3— 4 óra múlva tiszta, vörösbarna oldatot kapunk. Miután a reakcióelegyet még kb. 5 órán át hevítettük, már csupán igen gyenge sósavfejlődés mutatkozik. A foszforoxiklorid feleslegét vákuumban kb. 15 mm Hg nyomáson és 100 C° hőmérsékleten gyakorlatilag teljesen eltávolítjuk. Ezután a maradékhoz vizet adunk. A vizes réteg turbinázásakor a termék 30 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten lassacskán oldódik. Miután az oldatot állni hagytuk, megszűrjük. A.szűrlet pH-ját tömény ammóniával jéghűtés közben 3,8-ra állítjuk be. Az elegyet ezután felforraljuk, amikor is megindul a kristályosodás. Annyi ideig forralunk, amíg a forrón szűrt próbából további hevítésre csapadék már nem keletkezik. A keveréket lehűtjük, a csapadékot elválasztjuk és vízzel kimossuk. Ily módon 2,47 g (az elméleti mennyiség 63,5%-a) 4^amino-2,6-diklórpirimidint kapunk," amely 265 C°-on bomlik. A kapott terméket a következő reakciólépéshez való felhasználás előtt szükségtelen vákuumszublimációval tisztítani. 6,27 g száraz, nyers 4^amino-2,6-diklórpirimidint 2,3 g nátriumnak 50 ml abszolút metanolban való oldatával nyomás alatt, 12 órán át, 120 C° fürdőhőmérsékleten hevítünk. A kapott kondenzátumot vízzel kezeljük és forró benzollal extraháljuk. 5,05 g (az elmélet 85%-a) kristályos nyers terméket kapunk, melyet 0,5 mm Hg nyomáson és 120—130 C° fürdőhőmérsékleten végzett vákuumszublrmálással megtisztítunk. Ily módon gyakorlatilag tiszta, 145—150 C° olvadáspontú 4-amino-2,6-dimetoxipirimidint kapunk 81% kitermeléssel. Éterben végzett átkristályosítás után a termék olvadáspontja 150 C°. 4,65 g szublimált 4-amino-2,6-dimetoxipirimidint melegítés közben 15 ml abszolút pirimidinben feloldunk. Az oldatot lehűtjük és 8,30 g 4-karbetoxiamino-benzolszulfonilkloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 15 percig 20 C° hőmérsékleten és 1 órán át 60 C° hőmérsékleten (fürdőhőmérséklet) tartjuk, majd a pirimidint vákuumban eltávolítjuk. Az amorf maradékot nátriumkarbonátoldattal (7 g só 70 ml vízben) digeráljuk, míg az teljesen fel nem oldódott. Az oldatot megszűrjük és a terméket a szűredékből 20 ml 30%-os ecetsav hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot 40 C° fürdőhőmérsékleten digeráljuk, majd lehűtéssel elkülönítjük, amikor is 10,1 g (az elmélet 88%-a) 4-(4-karbetoxiaminobenzolszulfonamido) -2,6- dimetoxipirimidint kapunk, amelynek olvadáspontja 192—196 C°. 10,1 g 4-(4-karbetoxiaminobenzolszulfonamidio)-2,6-dimetoxipirimidint 92 ml 1 n vizes nátriumhidroxidoldattal 1 órán át 88—90 C° belső hőmérsékleten hevítünk (sárga színeződés). A kapott tiszta színes oldatot hűtés közben lehűtött híg sósavba (50 ml tömény sósav 70 ml vízben) csöpögtetjük. A tiszta, gyengén színezett oldatot kb. 35 C°ra hevítjük, aktív szénnel kezeljük és megszűrjük. A szűredéket hűtés közben ammóniával semlegesítjük. Ekkor a színtelen szűrietből azonnal kicsapódik a tiszta, fehér, kristályos 4-szulfanilamido-2,6-dimetoxipirimidin, amelynek olvadáspontja 201—203 C°. Kitermelés: 7,3 g (az elméleti 89%-a). 2. példa: Az 1. példa szerint kapott 4-amino-2,6-dimetoxipirimidin 72 g-ját nedvesség kizárásával 216 ml piridinben szuszpendáljuk. Ezután hűtés és kavarás közben 152- g 4-acetamino-benzolszulfonilkloridot adunk hozzá oly sebességgel, hogy a hőmérséklet 20 és 25 C° között maradjon. Miután a reakcióelegyet 24 órán át kavartuk, 450 ml vizet, majd 10 perccel később 175 ml 80%-os ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet további 2 órán át 0 C°-on kavarjuk. A 4-(4-aeetaminobenzolszulfonamido)-2,6-dimetoxipirimidin kapott kristályait leszűrjük és vízzel többször kimossuk. 80 C°-on végzett vákuumszárítás után 148 g 222—224 C°-on olvadó terméket kapunk.