148522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinszármazékok előállítására

148.522 3 nak felel meg, átalakíthatók alkilezés (vagy oxialkilezés) útján oly vegyületeikké, amelyekben a — NR]R2 csoport szekundér vagy tercier aminocsoport. Az erre alkalmas módszerek példáiként a következőket említhetjük: az alkilezést acilezésßel, majd a kapott amidnak litiumalumíniumhidriddel aminná való redukálásával végezhetjük; az oxialkilezés valamely alkilénoxiddal vagy klóralkil-kloroformiáttal való reagáltatás és ezt követő hidrolízis útján történhet. Ha az (I) általános képletű vegyületeket sóik alakjában használjuk fel gyógyászati célokra, akkor e célra a gyakorlatban csak olyan sókat alkalmazhatunk, amelyek terápiás adagokban az állati szervezetre viszonylag ártalmatlan aniont tartalmaznak, hogy a vegyület előnyös fiziológiai tulajdonságait ne rontsa le az anionnak tulajdonítható ártalmas mellékhatás; röviden tehát csupán nem-mérgező sók alkalmazhatók ilyen célokra. Az e célra alkalmas, savakkal képezett addíciós sók példáiként a következőket említhetjük: Hidrohalogenidek (pl. hidrokloridok), foszfátok, nitrátok, szulfátok, maleátok, fumarátok, citrátok, tartarátok, izotionátok, metánszulfonátok és etándiszulfonátok. E sók az (I) általános képletű bázisokból állíthatók elő, a savakkal képezett addíciós sók előállítására eddig is alkalmazott módszerek útján. Így pl. előállíthatók a savakkal képezett addíciós sók oly módon, hogy a kívánt bázist valamely oldószerben a kívánt nem-toxikus sav egyenértékű mennyiségével keverjük, majd a képződő sót — amennyiben szükséges, az oldószer egy részének vagy teljes mennyiségének elpárologtatása után — pl. szűrés útján elkülönítjük. A sók tisztítása kristályosítás vagy bármely más ilyen célokra ismert és általában alkalmazott módszer segítségével történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját az alábbi példák szemléltetik: 1 példa: 11,5 g (0,05 mól) p-nitrofeniletil-bromidot, 16,2 g (0,1 mól) N-fenilpiperazint és 150 ml kloroformot együtt hevítünk 24 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt. A lehűlt reakcióelegyből kiszűrjük a kivált 9,3 g fenilpiperazin-hidrobromidot, a szűredéket pedig bepároljuk; ily módon 7,6 g 1-2'-i(p-nitrofenil)-etil-4-fenilpiperazint kapunk (az elméleti mennyiség 44%-a), olvadáspontja kloroform és etanol elegyébői történő kétszeri átkristályosítás után 140—141 C°. 7,0 g l-2'-(p-nitrofenil)-etil—4-fenilpiperazint 100 ml jégecetben oldunk és 2% platinaoxid katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az ecetsavas oldatot sűrű sziruppá töményítjük be, amelyet azután 4 n sósavban oldunk és á" sósavas oldatot kloroformmal extraháljuk. A vizes savas réteget meglúgosítjuk, amikor is fehér csapadék alakjában válik le az l-2'-(p-aminofenil)-etil-4-fenilpiperazin. Ezt 6 ml tömény sósavban oldjuk és az oldatot forró etanollal hígítjuk; lehűléskor halványsárga prizmás kristályok alakjában kapjuk az 1-2'-(p^aminofenil)-etil-4-fe;mlpiperazin-dihidrokloridot. Hozam 5,5 g (az elméleti mennyiség 88%-a), beforrasztott csőben, vákuum alatt meghatározott olvadáspontja 314—317 C°. Az l-2'-(p-nitrofenil)-etil-4-fenilpiperazin az alábbi módszerekkel is előállítható: 1. 11 g 2-p-nitrofeniletilamin-hidrokloridot, 15 g N,N-di-2-brómetil-anilint, 10,5 g nátriumkarbonátot és 500 nil etanolt elegyítünk és az elegyet 18 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. . Ezután 5,5 g nátriumkarbonátot adunk hozzá és további 2 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt; A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, majd kloroformmal extraháljuk. A megszárított kloroformos kivonatot szárazra pároljuk be, a maradékot kloroform és etanol elegyébői átkristályosítjuk; ily módon 10,5 g l-2'-(p-nitrofenil)-etil-4-fenilpiperazint kapunk (az elméleti hozam 70%-a), olvadáspontja 139—141 C°. 2. 13,4 g p-nitrosztirolt, 16,1 g fenilpiperazint és 100 ml n-butanolt elegyítünk, majd az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az. oldószert teljesen elpárologtatjuk, ily módon 28 g (100%) nyers, halványsárga szilárd terméket kapunk, amelyből kloroform és etanol elegyébői történő átkristályosítással 22,4 g l-2'-(p-nitrofenil)-etil-4-fenüpiperazint nyerünk (az elméleti hozam 80%-a), amelynek olvadáspontja 140—142 C°. 2. példa: 56 g l-2'-(p-aminofenil)-etil-4-fenilpiperazin-dihidrokloridból (amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő) kapott szabad bázist, 100 ml 90%-os hangyasavat és 1250 ml toluolt elegyítünk, majd az elegyet 14 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ennek az időpontnak az eltelté-' vei befejeződik a vizes hangyasavnak a reakcióelegyből való távozása; ezt a vizes hangyasavat Dean—Stark-féle szedőben gyűjtjük össze. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk be; lényegileg tiszta l-2'-(p-farmamido-fenil)-etil-4-fenilpiperazint kapunk, 49 g igen halványbarna mikrokristályos por alakjában (ez a mennyiség 100%-os termelési hányadnak felel meg), olvadáspontja 163—165 C°. E termék egy részét etanolos sósavval kezelve hidrokloriddá alakítottuk át; a hidroklorid 255 C°-on bomlás közben olvad. l-2'-(p-formamidofenil)-etil-4-fenilpiperazin 36 g-ját extrahálóhüvelybe helyezzük visszacsepegő hűtőiben forralt, 9,5 g litiumialumíniumhidridet tartalmazó 1 liter tetrahidrofurán felett. A formamid 2,5 óra alatt teljesen kiextrahálódik a hüvelyből, az oldat visszacsepegő hűtő alatti forralását még 6 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 0 C° hőmérsékletre hűtjük le, majd előbb 8,9 ml vízzel, azután 1,35 g nátriumhidroxid 8,9 ml vízzel készített oldatával, majd ismét 32,5 ml vízzel kezeljük az elegyet, azután 15 percig keverjük, utána pedig leszűrjük. A szűredéket szárazra pároljuk be, ily módon 26 g l-2'-(p-N-metilaminofeml)-etil-4-fenilpiperazint kapunk (az elméleti hozam 76%-a), olvadáspontja metanolból történő átkristályosítás után 118—120 C°. 3. példa: l-2'-(p- N- metilaminofenil) -etil -4- fenilpiperazin formilezése útján, lényegileg a 2. példában leírt eljárás szerint l-2'-(N-metil-p-formamidofenil)-etil-