148480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-dehidro-koleszterinnek, ill. 7-dehidrokoleszterin észtereknek és kívánt esetben ezekből D3 vitaminnak előállítására
2 148.480 CH3 R'O /\/\/\Br (ahol R 1 acilgyököt jelent), R2 —CH —CH 2 O 3 1 O P i OR3 képletű 1,3,2-dioxafoszfolánokkal reagáltatunk, {mely képletben R2 hidrogént vagy alkilgyököt, R3 pedig alkilgyököt jelent), kívánt esetben a 7-dehidrokoleszterin-észterből a 3-acilcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, majd az így nyert 7-dehidrokoleszterinből kívánt esetben önmagában ismert módon gyógyászatilag előírt tisztaságú kristályos Da vitamint állítunk elő. A fenti eljárás szerint olyan termék nyerhető 53—60% kitermeléssel, amely 80—100% 7-dehidro-koleszterinésztert tartalmaz. Ebből a termékből olyan minőségű 7-dehidro-koleezterin állítható elő, amely hatszor—hétszer vethető alá UV besugárzásnak dúsítás ill. tisztítás nélkül. Kiindulási anyagként a 7-brómkoleszterinnek alifás vagy aromás szerves savakkal alkotott észterei alkalmazhatók. Igen előnyös az ecetsavval, ill. helyettesített vagy helyettesítetlen benzoesavval alkotott észter alkalmazása. A dioxafoszfolánok közül különösen előnyös a 2-heíyen etoxival helyettesített vegyületek felhasználása. A reakció kivitelezésekor a 7-brómkoleszterinésztert és a dioxafoszfolánt előnyösen magas forrpontú szerves oldószerben reagáltatjuk 80—150 C°-on. Reagál tatás előtt a 7-brómkol eszterint nem k-ell megtisztítani. A 7-dehidrokoleszterin-észter előnyösen az oldószernek vákuumban való lehajtása után kristályos formában nyerhető. A 7-dehidrokoleszterin-észter előnyösen alkoholos lúgoldattal szappanosítható el. Az így nyert 7-dehidrokoleszterint alkoholos oldatban UV besugárzásnak vetjük alá. A le nem reagált 7-dehidrokoleszterin-t előnyösen alumíniumoxidon való kromatografálással távolítjuk el, majd a D3 vitamint tartalmazó oldatból előnyösen a 147.770 számú (Cl—294 a. sz.) magyar szabadalom szerint 3,5-dinitro-ibenzoesavval foszforoxikloríd jelenlétében előállítjuk a dinitrobenzoátot, amelyet a 145.318 sz. magyar szabadalom .eljárásával alumíniumoxid oszlopon szappanosítunk el. Az oszlopról nyert oldat bepárlása után acetonból kristályosan nyerjük a gyógyászatilag megfelelő tisztaságú kristályos D3 vitamint. Az eljárás további részletei a példákban találhatók. CH3 CH2 — CH 2 — CH 2 — CH / CH3 Példák: 1. 12,25 g koleszterilbenzoátból előállított 16 g 7-brómkoleszterilbenzoátot 30 ml xylolban oldunk és 5,1 g 2-etoxy-l-3-2-dioxafoszfolán, és 30 ml xylol gyengén forrásban levő elegyéhez csepegtetjük keverés közben 10—15' alatt. Utána az elegyet 1 1/2 órán keresztül forraljuk, majd vákuumban 80—90 C°-os vízfürdővel melegítve bepároljuk. A maradékot 17 ml forró acetonban oldjuk és — 10 C°-ra lehűtve kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, —10 C°-os acetonnal fedjük. Szárítva 8,3 g fehér kristályos terméket nyerünk, mely ultraibolya spektrum alapján 83% 7-dehidrokoleszterin-benzoát tartalmú. Kitermelés: 56%. 2. a) 10,71 g koleszterilacetátból előállított 13,5 g világos sárga 7-bróni-koleszterilacetátot 30 ml xylolban oldunk és 5,6 g 2-etoxy-4-methyl-l-3-2--dioxifoszfolán és 30 ml xylol forrásban levő elegyéhez csepegtetjük. Az előző példához hasonlóan 2 órás reakció idő után vákuumban bepárolva, a maradékot 17 ml acetonból kristályosítjuk. A kristályok kiszűrése és megszárítása után 5,4 g kristályos 7-dehidrokoleszterilacetátot kapunk. Olvadáspont 128 C°. (A termék UV spektrum alap'ján meghatározva 99% 7-déhid.ro-kole:szterilacetátot tartalmaz.) Kitermelés = 53,4%. b) 106,6 g fenti módon előállított koleszterilaeetátot 28 g káliumhidroxid 1000 ml alkoholos oldatához adagolunk kb. 60 C°-on, nitrogén áramban. Az elegyet forrásig melegítjük s nitrogén áramban forraljuk fél órát. Ezután 400 ml forró vizet adunk az elegyhez és lehűtjük —10 C°-ra majd ezen a hőfokon szűrjük a kivált kristályokat, a szűrőn kevés —10 C°-os alkohollal fedjük, majd desztillált vízzel semlegesre mossuk és vákuumban megszárítjuk. 87,5 g kristályos terméket nyerünk, amely 98% 7-dehidrokoleszterint tartalmaz. Kitermelés 91%. A fenti termék 500 g-ját (amely tehát 490 g 7-dehidrokoleszterint tartalmaz) széndioxid áramban feloldunk 100 1 96%-os alkoholban és kívülről vízzel hűthető kvarccellán bocsátjuk át háromszor, 13 l/ó sebességgel, miközben a cellát higanygőzlámpával világítjuk meg. Ezután az oldatot vákuumban széndioxid áramban kb. 3 literre szűkítjük be, majd 12 órán át -.— 10 C°-on állni hagyjuk és a kivált kristályokat szűrjük, 2x200 ml/—10 C°-os alkohollal fedjük, vákuumban szárítjuk. Ily módon 313,0 g anyagot regenerálunk, amely 90%, tehát 282 g 7-dehidro-koleszterint tartalmaz (fogyott 208 g 7-dehidro-koleszterin). Az alkoholos anyalúgot vákuumban bepároljuk, majd. benzolban oldjuk és újra bepárolva alkoholmentesítjük. Így 210,7 g gyantás terméket kapunk, melyet 630 ml 1 : 1 benzol-petroléter elegy-
