148479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-teofillinszármazékok előállítására
2 148.479 alacsony, vízmentes vagy víztartalmú alkoholokat használhatunk. Az eljárást közönséges vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen azonban 100 C° alatti hőmérsékleten hajthatjuk végre. E kondenzációhoz előnyösen aminfelesleget alkalmazunk. Az új teofillinszármazékok különleges és előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Így a koszorúérre lényegesen erősebb hatást gyakorolnak, mint a teofillin maga. A dioxivegyület, melyet pl. a 2. példa szerint állítottunk elő, Langendorf szerint izolált tengerimalac szíveken 0,002—0,1 mg dózisban 10—50-szer oly erős koszorúér tágítást eredményez, mint a teofillin. A vérnyomásra gyakorolt hatás is kifejezettebb, mint a teöfilliné vagy ennek fenolos hidroxilcsoportoktól mentes fenilszármazékaié. Macskákon 0,02—2,0 mg/kg dózissal végzett kísérletekben a vérnyomás minden esetben fokozódott. Ezek a tapasztalatok egészséges embereken is beigazolódtak, így pl. a 2. példa végtermékének 10 mg-ját intravénásán adagolva, a vérnyomás azonnal emelkedett és az emelkedés 15 percig tartott. Összehasonlításképpen arra utalhatunk, hogy a nor-adrenalin, jóllehet kisebb dózisokban is hatásos, e 'hatástartamnak csak 1/10 részét mutatja. Az új vegyületeknek broncholitikus hatása is jobb, mint más teofillinszármazékoké. így pl. a 2. példa szerint kapott végtermék izolált tengerimalac hörgőkön kb. tízszeres hatást mutatott, mint a /S-oxipropil-teofilliné, amely eddig mint a leghatásosabb teofillinszármazék volt ismeretes és az asztma gyógyászatában is alkalmazást nyert. Emellett az új vegyületek toxicitása kisebb, mint pl. a teöfilliné. Egereken a LD 50 érték, a 2. példa szerinti végtermék esetén, a teofillin megfelelő értékének 1,6-szorosa, a 3. példa szerinti vegyületé 1,7-szerese. 1. példa: 94 g 7-{|8-ammoetil)-teofillint 235 ml 60%-os etilalkoholban feloldunk és a visszafolyatás közben forralt oldathoz 28 g p-klóracetilfenol 170 ml etilalkoholban való oldatát csepegtetjük hozzá 2 órán át, kavarás közben. Még egy óra hosszat főzünk és az alkohol nagy részét vákuumban lehajtjuk. Ezután vízzel hígítunk és a kicsapódó l[ß-(ß'-p-hidroxifenil-/>'-oxoetilamino)-etil]-teofillint leszívatjuk. A vízzel kimosott és exszikkátorban megszárított bázist a hidrokloriddá alakítás végett etilalkoholban felvesszük és alkoholos sósavval megsavanyítjuk. A kristályos hidrokloridot némi állás után leszívatjuk és megszárítjuk. Ily módon 34 g anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 268—269 C°. További tisztítás véget; metilalkoholban átkristályosíthatunk. A vizes anyalúgokból a feleslegben levő 7-(/?-aminoetil)-teofillinből 34—40 g-t visszanyerhetünk. 5,5 g 7-[A-(ß'-p-hidroxifenil-/?'-oxoetilamino)-etil]-teofillin hidrokloridot 375 ml desztillált vízben feloldunk és az oldatot 0,8 g platinaoxid hozzáadása után 45 C°-on hidrogénnel rázzuk. Amikor a hidrogénfelvétel abbamarad, az elegyet megszűrjük és vákuummal bepároljuk. A maradékot metilalkoholban feloldjuk, megszűrjük és ecetsavas etilészterrel a 7-[^-(/5'-p-hidroxilfenil-/?'-hidroxietilamino)-etil]-teofillin-hidrokloridot kicsapjuk. A némi állás után kristályossá váló terméket leszívatjuk és exszikkátorban megszárítjuk. Ily módon 4,2 g anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 182—184 C°. 2. példa: 81 g 7-(/?-aminoetil)-teofillin 200 ml 60%-os vizes etilalkoholban való oldatához, melyet visszafolyatás közben forrásban tartunk, kavarás közben 2 óra alatt 27 g /?-klór-acetopirokatechinnek 150 ml etilalkoholban való oldatát csepegtetjük. Ezután nitrogén átvezetése közben további 3,5 órán át forralunk, a kivált terméket leszívatjuk, vízzel és acetonnal kimossuk, majd megszárítjuk. Az anyagot alkoholban szuszpendáljuk, melegítés közben alkoholos sósavval megsavanyítjuk és lehűlés után leszívatjuk. Ily módon 37 g 7-[^(/5'-3,4-dihidroxifehil-A' -oxoetilamino)- etil]-teofillin- hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 246—249 C°. Analitikai tisztaságú terméket akkor nyerünk, ha a hidrokloridot vízben feloldjuk és sok acetonnal kicsapjuk. 7,1 g 7-[A-(/S'-3,4-dihidroxifeniI~/?'-oxoetil)-teofillin]-hidrokloridot 500 ml desztillált vízben feloldunk és 1 g platinaoxid hozzáadása után 48 C°-on hidrogénezünk. Ha kb. 5 óra múlva a hidrogénfelvétel megszűnik, vákuumban szárazra párolunk. A terméket tisztítás végett metilalkoholban felvesszük és ecetsavas etilészterrel elbontjuk. A néhány nap múlva kikristályosodó 7-[ß-(A'-3,4-dihidroxifenil-/ i'-hidroxietilamino)-etil]-teoiillih-hidro!kloridot leszívatjuk és exszikkátorban megszárítjuk. Ily módon 6,1 g anyagot kapunk, .melynek olvadáspontja 176—178 C°. 3. példa: a) 7-ß-(ß'-p-benziloxifenil-/> >'-oxopropil-amino)-etil-teofillin. 39,2 g 7-(/?-aminoetil)-teofillin 115 ml 60%-os etilalkoholos oldatához 70 C°-on 45 perc alatt 23 g p-benziloxi-«-brómpropiofenon oldatát csepegtetjük. Az elegyet további 45 percen át főzzük, sok vízzel felhígítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot vízzel kimossuk és káliumkarbonáttal megszárítjuk. A kloroform ledesztillálása után az anyagot etilalkohol-aceton elegyében feloldjuk és a 7-^-{ß'-p-benzil-oxifenil-/*'-oxopropil-amino)-etil-teoiillin hidrokloridját alkoholos sósavval kicsapjuk. Ily módon e termék 31 g-ját kapjuk, melynek olvadáspontja 241—243 C°. További tisztítás végett metilalkoholból átkristályosíthatunk. .» b) Az előbbi benziloxivegyület 5 g-ját 600 ml 50%-ós vizes alkoholban feloldjuk és báriumszulfátra lecsapott 1 g palládium hozzáadása után szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Miután 6 óra múlva a hidrogénfelvétel gyakorlatilag megszűnt, szűrünk, rnajd az elegyhez 0,3 g platinaoxidot adunk és 50—60 C°-on addig hidrogénezzük, amíg 2 mol hidrogén el nem nyelődik. Az elegyet ezután megszűrjük, vákuumban bepároljuk és metilalkoholban átkristályosítjuk. Ily módon 3 g 7-(/?-p -hidroxifenil- /^-hidroxipropilamino)- etil-teofillih-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 208—209 C°.
