148443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új teofillin-származékok előállítására
2 148.443 1. példa: 7-/5-pikolil-teofillm. 80,1 g teofillint bensőén összekeverünk 66,4 g ^-pikolilklorid-hidrokloriddal és a keveréket nitrogén-légkörben 3 óra hosszat hevítjük olajfürdőben, 220° hőmérsékleten. Ennek során erős sósavgáz-fejlődés lép fel. A reakció teljessé tétele céljából azután a reakcióelegyet ugyanilyen hőmérsékletű olajfürdőben még egy óra hosszat vízsugár-vákuum alatt tartjuk. A szobahőmérsékletre lehűlt lombikban levő barna színű, kemény reakcióterméket azután kétszer átkristályosítjuk 90%-os etanolból; ily módon jó hozammal kapjuk a tiszta 7-^-pikolil-teofillin-hidrokloridot, amely 258—260°-on bomlás közben olvad. A szabad bázis előállítása céljából a hidrokloridot kevés vízben oldjuk, az oldathoz feleslegben levő mennyiségű 40%-os nátriumhidroxidoldatot adunk, majd a szabaddá vált bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomás alatt, 50° hőmérsékleten ledesztilláljuk és a kapott kristályos maradékot absz. etanolból kétszer átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 142,5—144,5°. 2. példa: 7-<[N(^'-oxie:toklorid)-/^pikolil]-teofillin. 1,0 g 7-^-pikolil-teofillin-bázishoz 8,02 g etilénklórhidrint (az elméleti mennyiség háromszorosa) keverünk és a keveréket 2 óra hosszat hevítjük olajfürdőben, 160° hőmérsékleten. A szobahőmérsékletre lehűlt nyers terméket ismételten átkristályosítjuk előbb absz., majd 95%-os etilalkoholból, ily módon kapjuk a tiszta 7-[N-(^'-oxietoklorid)-^-pikolil]-teofillint. A tiszta terméket több óra hosszat kell 85°-on nagyvákuumban szárítani, mert különben oldószerzárványok maradnak benne és ezek miatt pontatlan, jóval alacsonyabb olvadáspontot mutat. A szárított termék 224—227°-on bomlás közben olvad. 3. példa: 7-/í-pikolil-teofillin-jódmetilát. 13,55 g 7-^-pikolil-taofillin-bázis 150' ml metanollal készített oldatához 40° hőmérsékletű olajfürdőben egyszerre hozzáadunk 21,3 g metiljodidot (az elméleti mennyiség háromszorosát), majd a reakcióelegyet 7 óra hosszat 40° hőmérsékleten tartjuk. A képződött csapadékot leszívatjuk és a szűredéket csökkentett nyomás alatt, 50° hőmérsékleten szárazra pároljuk be. A maradékot a leszívatott termékkel együtt kétszer átkristályosítjuk 98%-os etilalkoholból. Ily módon jó hozammal kapjuk a tiszta 7-/? -pikolil-teofillm-jódmetilátot, amely 252—253°-on bomlás közben olvad. 4. példa: 7-y-pikolil-teofillin. 80,1 g teofillint és 66,4 g y-pikolilklorid-hidrokloridot alaposan összekeverünk, majd a keveréket nitrogénlégkörben 4 óra hosszat hevítjük 200° hőmérsékletű olajfürdőben. Ennek során erős sósavgáz-fejlődés figyelhető meg. A reakció teljessététele céljából a reakcióelegyet még egy óra hoszszat ugyanilyen hőmérsékletű olajfürdőben vízsugár-vákuum alatt tartjuk. A szobahőmérsékletre lehűlt lombikban levő kemény reakcióterméket kétszer átkristályosítjuk kb. 90%-os etilalkoholból; ily módon jó hozammal kapjuk a tiszta 7-y-pikolil-teofillin-hidrokloridot, amely 291—293,5°-on bomlás közben olvad. A szabad bázis előállítása céljából a hidrokloridot kevés vízben oldjuk, az oldathoz feleslegben levő mennyiségű 40%-os nátriumhidroxidoldatot adunk, majd a szabaddá vált bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomás alatt, 50° hőmérsékleten ledesztilláljuk, a kapott kristályos maradékot pedig aktívszén hozzáadásával kétszer átkristályosítjuk absz. alkoholból. A tiszta termék olvadáspontja 182—184°. 5. példa: 7-[N-(/3'-oxietoklorid)-y-pikolil]-teofillin. 27,1 g 7-y-pikolü-teofillin-bázist jól elkeverünk 24,15 g etilénklórhidrinnel (az elméleti mennyiség háromszorosa) és a keveréket 3 óra hosszat hevítjük olajfürdőben, 150° hőmérsékleten. A szobahőmérsékletre lehűlt nyers terméket ismételten átkristályosítjuk 90%-os etilalkoholból, ily módon kapjuk a tiszta 7-[N-(ß'-oxietoklorid)-y-pikolilj-teofillint, amely 274,5—277,5°-on bomlás közben olvad. 6. példa: 7-y-pikolil-teofillin-jódmetilát. 13,55 g 7-y-pikolil-teofillin-bázis 150 ml metilénkloriddal készített oldatához 40° hőmérsékletű olajfürdőben egyszerre hozzáadunk 21,3 g metiljodidot (az elméleti mennyiség háromszorosa) és a reakcióelegyet 7 óra hosszat tartjuk 40° hőmérsékleten, élénk keverés közben. A reakció befejezte után a kivált csapadékot leszűrjük és tisztítás céljából ismételten átkristályosítjuk kevés vizet tartalmazó metanolból. Az így kapott tiszta 7-y-pikolil-teofillin-jódmetilát oxidációval szemben igen érzékeny; ez a termék 236,5—238,5°-on bomlás közben olvad. 7. példa: 7-(4'-piridil)-teofillin. 19,8 g teofillin, 10,6 g vízmentes nátriumkarbonát és 11,35 g 4-klórpiridin keverékét 6 óra hoszszat hevítjük olajfürdőben, 170° hőmérsékleten. A lehűlt lombikban visszamaradt reakcióelegyet 125 ml víz, 100 ml 2 n nátriumhidroxidoldat és 300 ml kloroform keverékével felvesszük, az oldhatatlan részt kiszűrjük és négyszer extrahálunk, összesen 1200 ml kloroformmal. Az egyesített kloroformos kivonatokat nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt, 50° hőmérsékleten szárazra pároljuk be. A kapott kristályos maradék hígított etilalkoholból történő háromszori átkristályosítás útján kapjuk a tiszta 7-(4'-piridil)-teofillint, amelynek olvadáspontja 263—265°.
