148443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új teofillin-származékok előállítására

148.443 3 •'8. példa: l-(7-teofillil)-2-{3'-piridil)-etán-hidroklorid. 11,9 g teofillin és 10,7 g 3-(^-klóretil)-piridin-hidroklorid keverékét nitrogén-légkörben 1 1/2 óra hosszat légköri nyomáson, 1/2 óra hosszat pedig csökkentett nyomás alatt hevítjük olajfürdőben, 220° hőmérsékleten. Ezután a lehűlt lombik tartalmát 100 ml vízben oldjuk és feleslegben levő mennyiségű tömény nátronlúgot adunk hozzá. Az elegyet többször extraháljuk kloroformmal, az egyesített kloroformos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt, 50° hőmérsékleten elpárologtatjuk. A kapott maradékot kloroformban oldjuk és 200 g alumíniumoxidon szűrjük, majd a kloroformos eluátumot ismét szárazra pároljuk be. A nem kristályos bázis hidrokloriddá alakítása céljából a maradékot alkoholban oldjuk és alkoholos sósavoldatot adunk hozzá, míg kongovörösre savas reakciót nem mutat. A tiszta oldatot ezután csökkentett nyomás alatt 50° hőmérsékleten szárazra pároljuk be és a maradékot háromszor átkristályosítjuk alkohol és aceton elegyéből. Az ily módon kapott tiszta l-(7-teofillil)-2-(3'-piridil)-etán-hidroklorid 228—230°-on bomlás közben olvad. 9. példa: l-(7-teofilliiy-3-(4'-piridil)-propán-hidroklorid. 11,15 g teofillin és 15,8 g 4(y-brómpropil)-piridin-hidrobromid keverékét nitrogén-légkörben 3 óra hosszat légköri nyomáson, 1/2 óra hosszat pedig csökkenettt nyomás alatt hevítjük olajfürdőben, 200° hőmérsékleten. A lehűlt lombik tartalmát 100 rnl vízben oldjuk és felesi épben levő mennyiségű tömény nátronlúgot adunk hozzá. Az glegyet többször extraháljuk kloroformmal, az egyesített kloroformos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt, 50° hőmérsékleten elpárologtatjuk. A kapott maradékot kloroformban oldjuk és 300 g alumíniumoxidon adszorbeáltatjuk, majd kloroformmal eluáljuk. A kloroformos eluátum maradékát etilalkoholban oldjuk és az oldathoz alkoholos sósavoldatot adunk, míg az kongovörösre savas reakciót nem mutat. A tiszta oldatot csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be és a maradékot etilalkoholból háromszor átkristályosítjuk. A fenti módon kapott tiszta l-(7-etofillil)-3-(4'-piridil)^propán-hidroklorid 279—281°-on bomlás közben olvad. 10. példa: 7-0-pikolil-teofillin. 19,8 g teofillint bensőén összekeverünk 25,3 g ^-pikolilbromid-hidrobromiddal, majd nitrogénlégkörben 3 óra hosszat hevítjük a keveréket olajfürdőben, 220° hőmérsékleten, miközben erős brómhidrogén-fejlődés lép fel. A reakció teljessé tétele céljából a reakcióelegyet ugvanilyen hőmérsékleten még egy óra hosszat hevítjük az olajfürdőben, vízsugár-vákuum alatt. A szabad bázis előállítása céljából a hidrobromidot kevés vízben oldjuk, az oldathoz feleslegben levő mennyiségű 40%-os nátriumhidroxidoldatot adunk, majd a szabaddávált bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomás alatt, 50° hőmérsékleten ledesztilláljuk és a kristályos maradékot kétszer átkristályosítjuk absz. etanolból. Az így kapott termék olvadáspontja 142,5—144,5°. 11. példa: 7-y-pikolil-teofillin. 19,8 g teofillint jól elkeverünk 25,3 g y-pikolilbromid-hidrobromiddal, majd nitrogén-légkörben 4 óra hosszat hevítjük olajfürdőben, 200° hőmérsékleten. Eközben erős brómhidrogén-fejlődés figyelhető meg. A reakció teljessé tétele céljából a reakcióelegyet még egy óra hosszat tartjuk ugyanilyen hőmérsékletű olaj fürdőben, vízsugár-vákuumszivattyú alatt. A szabad bázis előállítása céljából a hidrobromidot kevés vízben oldjuk, az oldathoz feleslegben levő mennyiségű 40%-os nátriumhidroxidoldatot adunk, majd az így felszabadított bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomás alatt 50° hőmérsékleten ledesztilláljuk, majd a kristályos maradékot aktívszén hozzáadásával kétszer átkristályosítjuk absz. etilalkoholból. Az így kapott termék olvadáspontja 182—184°. Szabadalmi igénypont? Eljárás az alábbi (I) általános képletű új, a 7-helyzetben helyettesített teofillin-származékok — a képletben X közvetlen kötést vagy 1—5 szénatomból felépülő alkiléncsoportot jelent — valamint ezek sóinak és kvaternér-vegyületeinek előállítására, amelyre jellemző, hogy teofillint valamely alábbi (II) általános képletű vegyülettel Hal- x-