148412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos vegyületek előállítására

2 148.412 a keletkező, tercier amiiocsoportokat tartalmazó triciklusos vegyületeket közvetlenül szabad állapotban kapjuk meg. Ezeket megfelelő, vízzel nem elegyedő szerves oldószerekkel, mint pl. éterrel, ecetsavas etilészterrel, kloroformmal, metilénkloriddal való kezeléssel a reakció melléktermékeitől elválaszthatjuk és elkülöníthetjük. A jelenlevő acil-, amino-, hidroxi- és karboxilcsoportokat a fémorganikus vegyülettel végzett reakció előtt meg kell védenünk, hogy ezek a csoportok a fémorganikus reaktánssal ne léphessenek kölcsönhatásba. E védőcsoportok lehasítása rendszerint a szerves fémvegyület hidrolízisével egyidejűleg megy végbe. A kapott, az oldalláncban hármas kötést tartalmazó triciklusos vegyületeket a kettős kötésig, vagy teljesen hidrogénezhetjük. A hármas kötésnek kettős kötéssé alakítása végett a hidrogénezést előnyösen kb. szobahőmérsékleten, közönséges nyomáson, palládiumszén vagy Raney nikkel jelenlétében végezzük. Az így kapott kettős kötést ezután platinaoxid katalizátor használata mellett 30 atm. hidrogén túlnyomáson hidrogénezhetjük. A hármas kötést azonban egyetlen lépésben is teljesen hidrogénezhetjük, amikor célszerűen platinaoxid katalizátor jelenlétében ugyancsak 30 atm. hidrogéntúlnyomáson dolgozunk. A bázisos oldallánc hidrogénezése után kapott vegyületből egy további reakciólépésben vizet hasítunk le. A vízlehasítást, különösen előnyös módon, alkoholos sósavval végzett melegítéssel érjük el. Eredményhez jutunk azonban a szokásos egyéb reagensekkel is, mint amilyenek pl. a foszforoxiklorid, p-toluol-szulfoklorid, kénsav, cinkklorid, káliumbiszulfát, stb. semleges szerves oldószerekben, mint pl. kloroform, vagy metilénklorid. Ha kiindulási anyagként a II képlet szerinti oly vegyületeket használjuk, amelyek a gyűrűrendszerben aszimmetrikusan vannak helyettesítve, a vízlehasítás során izomer keveréket kapunk, amelyet önmagában ismert módon, pl. frakcionált kristályosítással választhatunk szét. Azt találtuk, hogy a stereo alakok gyógyászati hatásukban egymástól lényegesen különböznek. A vízlehasítással bevezetett szemiciklusos kettős kötést egy további reakciólépésben hidrogénezhetjük. A hidrogé nézést xantén- és dibenzo[a,e]ci'klohepta[l,5]diénszármazékok esetében legcélszerűbben katalitikusan, Raney nikkel jelenlétében, illetve tioxantén vegyületek esetén előnyösen nemesfém katalizátor, mint pl. platina vagy palládium jelenlétében hajtjuk végre. A találmány felöleli a szóbanforgó triciklusos vegyületek savaddiciós vagy kvaterner sóinak -\z előállítását is. Ilyen sókat kapunk pl. anorganikus savakkal, mint amilyenek sósav, brómhidrogén, kénsav; szerves savakkal, mint amilyenek oxálsav, citromsav, ecetsav, tejsav, borkősav; fcavernerező szerekkel, mint amilyenek pl. az alkilhalogenidek, mint az etilbromid, etiljodid, a dialkilszulfátok, mirit a dimetilszulfát és az aralkilhalögenidek, mint a benzilbromii. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek az idegrendszerre sokféle hatást gyakorolnak, így a narkózist fokozó, adrenolitikus, szedatív, antiemetikus, antihisztamin, antipiretikus és hipoterm hatásokat sikerült megállapítani. Az új vegyületeket gyógyszerként lehet használni. 1. példa: 1000 ml ammóniát ammóniahűtővel és kavaróval ellátott lombikba viszünk és nátriumreszeléknek az állandó kék szín fellépéséig történő adagolásával szárítunk. Ezután állandó kavarás közben összesen 9,2 g nátriumot viszünk be. A nátrium kb. 15—20 perc alatt kolloid oldatba megy. Ezután 46 g 3-dimetilamino-propin^(l)-et folyatunk hozzá és az elegyet további 1—2 órán át kavarjuk, amikor is a kék szín eltűnik. A kapott 3-dimetilamino-propin-(l)-ilnátrium színtelen szuszpenziójába adagonként 95 g porított 2-klórtioxantont viszünk be és a reakcióelegyet fél óra múlva 500 ml éterrel felhígítjuk. Éjszakán át tovább kavarjuk, öszszesen 30 g ammóniumkloriddal kezeljük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 500 ml vízzel eldörzsöljük. Az oldhatatlan részt lenuccsoljuk, vízzel sómentesre mossuk és szárítás után petroléterben (forrásintervallum 80—105 C°) átkristályosítjuk. Ily módon 91 g 2-klór-9-[3-dimetilamino-propin-(l)-il]-tioxantenol-(9)-et kapunk, amelynek olvadáspontja 170—172 C°. 6,6 g 2-klór-9-[3-dimetilamino-propin-(l)-il]-tioxantenol~(9)—et 240 ml metanolban melegítés közben feloldunk és 0,55 g 5%-os palládiumszén jelenlétében 30 C°-on hidrogénnel közönséges nyomáson rázunk. A hármas kötésnek a kettős kötéssé alakításához szükséges hidrogénmennyiség felvétele után a reakció megszűnik. A kikristályosodott színtelen hidrogénezési terméket rövid melegítéssel feloldjuk, a katalizátort leszűrjük és kevés forró metanollal kimossuk. Az egyesített metanolos szűrletek bepárlásakor 6,4 g 2-klór-9-[3--dimetilamino-propen-(l)-il]-tioxantenol-(9)-et kapunk. Eceteszterben végzett átkristályosítás után színtelen, durva kristályok keletkeznek, amelyek olvadáspontja 158—159 C°. 3,3 g 2-4dór-9-[3-dimetilamino-propen-(l)—il]—ti— oxantenol-(9-et 0,2 g platinaoxid és 2 g vasmentes állati szén jelenlétében 300 ml izopropanolban 30 atm. hidrogénnyomás mellett 30 C°-on hidrogénezünk. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszüntetjük, a katalizátort leválasztjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot petroléterben (forrásintervallum 80—105 C°) átkristályosítjuk. Ily módon 3,1 g 2-klór-9-[3-dimetilamino-propil)-tioxantenol-(9)]-et kapunk, amelynek olvadáspontja 153—154 C°, 117 g 2-klór-9-{3-dimetilammo-propil)-tioxantenol-(9)-et rázás és vízzel való hűtés közben adagokban 700 ml foszforoxidkloridba viszünk. Kezdetben vörös színeződés áll elő. Ezután 130 C° fürdőhőmérsékleten 2 órán át visszafolyatás mellett főzünk, majd az elegyet a- vízsugárszivattyú vákuumján szirupszerű folyadékká sűrítjük be. E maradékot lehűtjük és 3000—3500 ml vízzel éjszakán át rázzuk, amikor világosbarna, tiszta oldat keletkezik. Az oldatot kb. 400 ml 30%-os nátronlúggal fenolftaleinre meglúgosítjuk és a megszűrt oldatot háromszor egyenként 2000 ml petroléterrel (forrásintervallum 80—105 C°) 60 C°-on kivonatoljuk. Az egyesített petroléteres kivonató-