148408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrozokinolin származékok előállítására

2 148.408 vető főzés hatására közvetlenül juthatunk az 1--stiril-3,4-dihidroizokinolinokhoz. A megfelelően helyettesített, 1-fenetil-l,2,3,4--tetrahidroizokinolinokat az alább leírt hidrogénezési reakcióval alakítjuk ki. Ha pl. az l-stiril-3,4--dihidroizokinolinok ásványi savas sóit szobahőmérsékleten, alkoholos oldatban, katalizátor, célszerűen fémkatalizátor, pl. piátina-, palládiumvagy nikkelkatalizátor jelenlétében redukáljuk, az 1-fenetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinokat közvetlenül kapjuk meg. Ugyanezen vegyületekhez azonban szakaszosan végzett redukcióval is eljuthatunk. E végből az l-stiril-3,4-dihidroizokinolihokat vagy ezek ásványi savas sóit alkalifém-fémhidriddel, pl. alkoholos oldatban nátriumbórhidriddel kezeljük. A közti termékként keletkező 1-stiril-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinokat ezt követoleg a megfelelő helyettesített 1-fenetil-l,2,3,4-tetrahidrokinolinokká redukáljuk tovább. Ezt célszerűen hidrogénnel végezzük fémkatalizátor jelenlétében, pl. alkoholos oldatban fémkatalizátorral, mint pl. Adams-féle katalizátorral. Ha «-alkilezett 1-stiril-3,4-dihidroizokinolinokat a megfelelő «-alkilezett l-fenet;il-l,2,3,4-íetrahidroizokijnolmokká redukálunk, egy második aszimmetria centrum keletkezik. Így két stereoisomer racemát lehetséges, amelyeket kívánt esetben frakcionált kristályosítással, vagy kromatográfiai úton választhatunk szét. Az utolsó reakciólépésben a helyettesített 1-fenetil-l. 2,3,4-tetrahidroizokinolinokat a szekunder nitrogénatomon metilezzük. A metilezést célszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy a helyettesített 1-fenetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinokat a szabad bázisok alakjában vizes formaldehid oldattal kezeljük, majd katalitikusan, pl. Raney-nikkel jelenlétében, hidrogénnel hidrogénezzük. A kapott helyettesített l-fenetil-2-metil-l,2,3,4--tetrahidroizokinolinok bázisos, többnyire kristályos vegyületek, amelyek a szokásos szervetlen savakkal, mint pl. kénsawal, foszforsavval, halogénhidrogénsavakkal és a szokásos szerves savakkal, mint. pl. borkősavval, almasavval, citromsavval, fumársavval kristályos, vízben oldható sókat alkotnak. Mind a bázisok, mind a sók értékes analgetikus és spaamolitikus hatásokat mutatnak. Mint gyógyszerek, vagy gyógyszerek előállításának közti termékei kerülhetnek alkalmazásra. 1. példa: 81 g 2-(/'-j

acetamido-etil)-4,5-dí|netoxi-acetofenont és 42 g p-klórbenzaldehidet 250 ml metanolban gyenge melegítés közben feloldunk és 30 ml 3 n nátriumhidroxiddal elbontunk. Zavarodásig vizet adunk hozzá, majd 30 percig állni hagyjuk. Szűrés, vizes mosás és szárítás után 105 g 2-(^-acetamido-etil)-4,5-dimetoxi-(4'-klór-benziliden) acetofenont kapunk, melynek olvadáspontja 155 C°, az U. V. abszorpciós maximumok etanolban 226 és 308 rmt-nál vannak (f> = 15'800 és 25'100). Hasonló módon. állítottuk elő az alábbi vegyületeket: 2-(^acetamido-etil)-4,5-dimetoxi-(2 '-klór-benziliden)-acetofenon, olvadáspont 132 C°, U. V. abszorpciós maximumok etanolban 222 és 284 m/x-nál ( P = 14'500 és ,17'900); 2-(^-acetamido -etil(-4,5-dimetöxí -(3',4'-d4klórbenzÜ!den)-acetofenon, olvadáspont 160 C°, U.'V. abszorpciós maximumok etanolban 234 és 299 m^nál (e = 16'000 és 20'400);. 2-(/?-acetamido-etil)-4,5-dimetoxi-(3'-klór-benziliden)-acetofenon, olvadáspont 135 C°, U. V. abszorpciós maximumok etanolban 232 és 294 m/xnál (s = ll'100 és 15'000); 2-{^acetamido-etil(-4,5-dimetoxi~(2',4'-diklórbenziliden)-acetofenon, olvadáspont 150 C°, U. V. abszorpciós maximumok etanolban 242 és 319 m,unál ( e 12100 és 14'600). 105 g 2^-acetaniido~etiI)-4,5-dimetoxi-(4'-klórbenziliden)-acetofenont 100 ml jégecetben feloldunk, 720 ml 20%-os sósavat adunk hozzá és 1 órán át visszafolyatás mellett főzzük. Lehűlés után nucesolunk, az anyagot megszárítjuk, majd metanol/éter elegyéből (90% metanol) átoldjuk. 95 g l-{4'-klór-stifil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokiholin-hidrokloridot kapunk aranysárga kristályok alakjában, olvadáspont 196 C°; U.'V. abszorpciós maximumok etanolban 236 és 340 m/i-nál ( £ = = 15'600 és 17'000). Analóg módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket: l-(2'-klór-stiril)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin-hidroklorid, olvadáspont 200 C°, U. V. abszorpciós maximumok etanolban 241 és 331 m^-nál ( e= ÍO'IOO és 17'000); l-(3',4'-diklór-stiril)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin-hidroklorid, olvadáspont 160—162 C°, U. V. abszorpciós maximumok etanolban 240 és 335 m<inál (s = 13'700 és 18'700); 1 -(3'-klór-stiril)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinhidroklorid, olvadáspont 200 C°, U. V. abszorpciós maximum etanolban'326 m/i-nál ( = 17'100); 1 ~(2'. 4'-diklór-stiril)~6,7-dimetoxi-3,4-dihidr oizokinolin-hidroklorid, olvadáspont 216 C°, U. V. abszorpciós maximumok etanolban 242 és 319 m/i-nál ( s= 12'100 és 14'600). 95 g l-(4'-klór-stiril)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin-hidrokloridot 3500 ml 80%-os metanolban feloldunk és 500 mg platinaoxid jelenlétében hidrogénezünk. A 2 mólra számított mennyiségű hidrogén nyelődik el. A katalizátor leszűrése után az oldatot bepároljuk és acetonnal felfőzzük. Ekkor 72 g l-(4'-klór-fenetil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 238 C°, U. V. abszorpciós maximum etanolban 283 m/i-nál ( s = 3'800). A hidroklorid vizes oldatából szódaoldattal felszabadítjuk a szabad bázist, amely állás közben kikristályosodik. Olvadáspontja izopropiléterből végzett átoldás után 69—70 C°. Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket: l-(2'-klór-fenetil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolm-hidroklorid, olvadáspont 189 C°; l-(3',4'-diklór-fenetil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid, olvadáspont 230 C°; l-(3'-klór-fenetil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid, olvadáspont 203—205 C°; l-(2^4'-diklór-fenetilV6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid, olvadáspont 250 tc

; l-(4'^bróm-fenetil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid, olvadáspont 233—235 C°; l-(4'-fluor-fenetil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid, olvadáspont 227—229 C°. 60 g H4'-klór-fenetil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-