148314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eddig ismeretlen, rezerpinhez hasonló vegyületek előállítására
148.314 3 zéka lényegesen felülmúlja magát a rezerpint. Ezenfelül az új vegyületek különösen hosszantartó hatásúak: Így például a (—), (d)-6-metilrezerpin kétszer olyan hosszú ideig hat mint a rezerpin. Emellett a hatásos adag azonban csak egy tört része annak, amely a Rauwolfia-alkaloídáknál azonos farmakodinamikus hatások előidézésére szükséges. Az új származékok gyógyászati felhasználásánál még különösen fontos az, a körülmény, hogy gyakorlatilag nem lépnek fel nem kívánatos mellékfoaitásoik. Az eljárás alapján teljes szintézissel előállított I képlet szerinti új vegyületek az eddig ismert összes Bauwolfia^alikaloidától kémiailag abban különböznek, hogy a Yohimban-váznak egy alkilhelyettesítőjét tartalmazzák 6-helyzetben. A karbolin-alkaloidák kémiájában ezen a helyen hasonló helyettesítést még eddig sohasem találtak. A találmány szerinti eljárást előnyösen a következő módon kivitelezzük: A II képlet szerinti 1 rész brómketont (előállítását 1. J. Am. Chem. Soc. 78, 2023 [1956]) 25-szörös mennyiségű ecetsavanhidridben szuszpendálunk és a szuszpenziót kissé felemelt hőmérsékleten 1 rész cinkporral néhány percig kavarjuk, mimellett a brómketon oldódik és reakciótermékként biciklusos telítetlen aoetoxi-ketosav (III képlet) keletkezik. Ezek a III képlet szerinti acetoxi-savak már ötöt tartalmaznak a rezerpinben, dezerpidinben és reszoininaminban előforduló hat asszimétria centrumból és könnyen, valamint kvantitatíve tehet azokat a són át alkalmas asszimmriétrikus bázissal, pl. sztrichninnel, az optikai izomerekké szétválasztani. A III képlet szerinti aoetoxi-savakat perj ódsavval vagy nátriumper jodáttal csak katalitikus mennyiségű ozmium-tetroxid jelenlétében oxidálva, diolon át képződnek a megfelelő aldehiddikarbonsavak, melyeket közvetlenül diazometánnal dimetilészterekké alakítunk át és a IV képlet szerinti triptamin-ösiszetevővel kondenzálunk. A keletkezett Schiff-féle bázisokat nátriumbórhidriddel redukálva és a reakcióterméket metanol os nátroinlúggal elszappanosítva kapjuk az V képlet szerinti tetraciklusos laktámokat. Ha mármost az V képlet szerinti laktámokat ecetsavanhidriddel és nátriumacetáttal hevítjük, laktonizálás lép fel, miközben a VI képlet szerinti latkon-laktámok keletkeznek. Ezeket foszforoxi-kloriddal olyan helyettesített 3-dehidro-dezerpidsav-laktoinokká (VII képlet) ciklizáljuk, amelyeket könnyen, leginkább kristályos alakban lehet elkülöníteni és tisztítani. Az eddig ismeretlen 3-dehidro-laktonokat (VII képlet) magukban véve ismert módszerekkel, mint pl. nátriumbórhidriddel vagy katalitikusain gerjesztett hidrogénnel, helyettesített izodezerpidsav-laktonokká (VIII képlet) redukáljuk. Ha a VIII képlet szerinti helyettesített izodezerpidsav-laktonokat pl. xilolban oldjuk és pivalinsavval forraljuk, úgy ezek helyettesített dezerpidsav-laktonokká rendeződnék át (IX képlet), melyek metanolizissel, pl. nátriummetiláttal és metanollal visszacsepegő hűtő alatt hevítve, a megfelelő helyettesitett dezerpidisav-metilésztereket adják. Alkalmas karbonsavval acilezve, pl. piridinben oldott savkloriddal kezelve, kapjuk a rezerpinhez hasonló kívánt helyettesített vegyületeket (I képlet). A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a rezerpinhez hasonló 6-alkilhelyettesített vegyületek teljes szintetikus előállítását ipari mértékben. Az eljárás szerint előállított, eddig ismeretlen vegyületeket szabad bázisok alakjában vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóik alakjában kívánjuk a gyógyászatba bevezetni. A következő példákban, melyek az eljárás kivitelezését ismertetik, de a találmány terjedelmét semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. Az olvadási pontokat korrigáltuk. 1. példa: I. 6-metjil-rezerpin l,2;3,4,7,8,9,10-oktahidro-2--metoxi-3-acetoxi-7-oxo-l-naftoesav. 200 g dekahidro-2-metoxi-3,5-oxido-6-bróm-7--oxo-8-oxi-l-naftoesav-laktont (II képlet: Rí = = CH3), olv. p. 165—167° (előállítása J. Am. Chem. Soc. 78, 2023 [1956]) 5000 ml ecetsavanhidridben feliszapolunk és 40° hőmérsékleten, erős kavarás közben 200 g cinkporral hozunk össze, miközben a reakcióedényt a cinkpor hozzáadása után azonnal kívülről jeges vízzel hűtjük. E hűtés ellenére az oldat hőmérséklete 2V2 perc alatt 40°-ról 59°-rn emelkedik és ezután gyorsan, esik. összesen 5 percig tartó reakciótartani után a cinkporról leszűrünk, a szűredéket vízsugár-vákuumban 70—80°-on bepároljuk, a maradékot 250 ml acetonban és 400 mi vízben oldjuk, az, oldatot a képződött kevert anhidridek eliszappanosítása céljából több óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután 2000 ml vízzel hígítjuk és kloroformmal háromszor kivonatoljuk. A nátriumszulfáton megszárított oldat bepároláskor részben kristályos maradékot kapunk, mely aceton/éterből átkristályosítva 210—215° olvadáspontú 1,2,3,4,7,8,9,10--oktahidro-2- metoxi-3-acetoxi- 7- oxo-1-naftoesavat ad (III képlet: Rj = CH3). II. (—), (d,l)-oxi-sav-laktám>) (V képlet: R2 = = OCH3, Rí és R3 = CH 3 . a) Szétválasztás optikai izomerekké. 62 g racem acetoxi^savat (III képlet: Rí = CH3) és 73 g sztrichinint 2 liter metanolban oldunk, a tiszta oldatot a felére besűrítjük, mire lehűléskor a (—)-acetoxi^sav sztrichninsójának 50 grammja 240—241° olvadáspontú hasábokban kikristályosodik; (alfa)D = —122° (c = 0,2 etanol). Az anyalúg koncentrációja révén még 11,5 g ugyanolyan tisztaságú sót nyerünk. Az anyalúgban a (+)-acetoxi-siav sztrichninsója marad fenn. Szabad (—)-naoetoxiJ sav nyerésére a kapott 61,5 g sztrichninsót 200 ml vízben feliszapoljuk és jéghűtés közben 80 ml 2-n-ammóniával hozzuk össze. 0° hőmérsékleten 5 percig kavarunk, a kivált sztrichninről leszűrünk, a szűredékhez addig adunk sósavat, míg kongósavanyú reakciót nem kapunk, majd több ízben ecetészterrel kivonatolunk. Az ecetészter-kivomiaitot nátriumszulfáton megszárítjuk, szárazra bepároljuk és a maradékot ') A „(d, 1)" elnevezés racem 6-metoxi-betametil-triptaminra vonatkozik.
