148314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eddig ismeretlen, rezerpinhez hasonló vegyületek előállítására
4 148.314 metanolból átkristályoisítjuk, mire a (—)-acetoxisavat (III képlet: R, = CH3) 223—225°-on olvadó, erősen fénytörő lemezekben kapjuk; (alfa)D = = —219° (c = 0,2 etanol). A (—)-aoetoxi-sav sztrichninsójának anyalúgjából bepároláskor színtelen gyanta alakjában kapjuk a (-f-)^acetoxi^sav sztrichninsóját. Ezt 200 ml vízben oldjuk, az oldatot jéghűtés közben 80 ml 2-n.-amimániaoldattal összehozzuk, a kivált sztrichninről leszűrünk és a (+)-aoetoxi-savat (III képlet: Rí = CH3) úgy különítjük el, mint ahogyan azt a (—)^acetoxi-savná] leírtuk. Metanolból egyszeri átkristályosítás-sal 222—224° olvadáspontú lemezeket kapunk; (alfa)D = +217° (c = 0,2 etanol). b) A (—)-acetoxi-sav oxidációja, kondenzáció (d, l)-6-metoxi-beta-metil-triptamínnal, redukálás, gyűrűzárás és elszappanosítás az V képlet szerinti vegyületté: 8,45 g (—)-l,2,3,4,7,8,9,10-oktahidro-2-metoxi-3--acetoxi-7-oxo-l-naftoesavat (III képlet: Rí = = CH3) 90 ml dioxánban oldunk, az oldatot 90 mg ozmiumtetroxiddal és ezután 150 ml vízben és 150 ml l-n.-nátroinlúgban oldott 34.2 g HJO-2H2 0-val összehozzuk. Miután szobahőmérsékleten 15 óra hosszat állni hagytuk, az oldatot ecetészterrel háromszor kivonatoljuk, a kivonatot nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és a szűredéket éíeres diazometánoldattal addig kezeljük, míg az tartós sárga színűvé nem válik. Az oldatot vákuumban kb. 35° fürdőhőmérsékleten szárazra bepároljuk, a maradékot 75 ml absz. benzolban felvesszük és kb. 30 ml benzolban oldott 6,7 g (d, 1)—6-metoxi-beta-metil-triptaminnal (IV képlet: R2 = OCH 3 ; R 3 = CH 3 ) kezeljük. Szobahőmérsékleten 10 percig állni hagyjuk, 100 ml absz. metanollal és 4,5 g nátriumbórhidriddel összehozzuk, vízfürdőn 10 percig melegítjük, majd az oldathoz 3 ml jégecetet adunk. Vákuumban besűrítünk és l-n.-sósav és metilénklorid között elosztjuk. A metilénkloridoldatot vízzel és telített konyhasó oldattal megmossuk és a vizes kivonatokat metilénkloriddal még kétszer kivonatoljuk. Az egyesített metilénklorid-ikivonatakat nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az amorf maradékot 100 ml metanol és 100 ml 1-n.-nátronlúg elegyében oldjuk, az oldatot visszacsepegő hűtő alatt 90 percig forraljuk, sósavval kongósavanyú reakcióig savanyítjuk és a metanol főmennyiségét vákuumban eltávolítjuk. A vizes oldatot ekkor metilénkloriddal háromszor kirázzuk, a metilénklorid-kivoaatokat nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra begőzöljük, mire amorf maradékként (—), (d,l)-oxisav-laktámot (V képlet: R2 = OCH 3 ; Rj és R 3 = CH 3 ) kapunk. III. (—), (d,l)-6-metil-izorezerpsav-lakton. a) Lakton-laktám. 10 g nyers (—), (d, l)-oxlsav-laktámot és 4,0 g vízmentes náxtriumacetátot 400 ml absz. benzol és 45 ml ecetsavanhidrid oldatában visszacsepegő hűtő alatt 15 óra hosszat forralunk. Lehűlés után vákuumban szárazra bepároljuk és a maradékot nátriumhidrogén-karbonátoldat és metilénklorid között elosztjuk. Szárítás és a metilénklorid elgőzölögtetése után amorf lakton-laktám (VI képlet: R2 = OCH 3 ; Rí és R 3 = CH 3 ) marad fenn. b) (—), (d, l)-3-dihidro-6-metil-rezerpsav-lakton A III. a) pontban ismertetett lakton-laktám 7,5 g-ját 170 ml frissen desztillált foszforoxi-kloridban visszacsepegő hűtő alatt nitrogén légkörben 2 óra hosszat hevítjük. A sötét oldatot vákuumban szárazra gőzöljük, a maradékot metilénkloridban oldjuk, hígított ammóniával kirázzuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra gőzöljük, miközben 236—239°-on olvadó kristályos maradékot kapunk. Metanolból átkristályosítva tűk képződnek; (alfa)D = +46° (c = 0,2 piridin). c) (—), (d,l)-6-metil-izorezerpsav-lakton. A III. b) pontban ismertetett nyers (—),(dl)-3--dehidro-6-metil-rezerpsav-lakton 7,3 g-ját 80 ml metanol és 80 ml metilénklorid elegyében oldjuk és az elegyet szobahőmérsékleten adagokban összesen 7 g nátriumbórhidriddel hozzuk össze. A reakció befejezése után a terméket kevés jógecettel hozzuk össze és ezután az oldatot szárazra besűrítjük. A kapott maradékot hígított ammóniaoldat és metilénklorid között elosztjuk. Szárítás és az oldószer elgőzölögte tése után amorf maradékként kapjuk a (—),(d,l)-6-metil-izorezerpsav-laktont (VIII képlet: R2 = OCH 3 ; Rj és R 3 = CH 3 ). IV. (—),(d)- és (—),(l)-6-metil-rezerpin 2) a) Átrendezés. 7,0 g nyers (—), (d, l)-6-metil-rezerpsav-laktont 80 ml xilol/pivalinsav (8 :2) oldatában nitrogén légkörben, visszacsepegő hűtő alatt hevítünk. Majd az oldatot vákuumban szárazra bepároljuk és a maradékot metíléniklorid és hígított ammóniaoldat között elosztjuk. Szárítás és az oldószer elgőzölögtetése után kristályos maradékot kapunk. Alumíniumoxidon kromatografálva tiszta szétválasztás érhető el a két diasztereoizomérré, vagyis (—), (d)-6-metü-rezerpsiav-laktonná és (—), (l)-6--metil-rezerpsav-laktonná. Az egyik izomer 258— 268°-on olvad és spec, forgatása (alfa)o = —10° (c = 0.2 piridin), a másik izomer 256—258°-on olvad ós spec, forgatása (alfa)o = +81° (c = 0,2 piridin). b) Metanolízis és észterezés. A IV. a)' pontban ismertetett két izomer (—)-6--metil-rezerpsav-laktom mindegyikének 0,21 g-ját, víz kizárásával, hígított nátrium-metilát-oldatban (melyet úgy állítottunk elő, hogy 33 mg nátriumot 11 ml absz. metanolban oldottunk) visszacsepegő hűtő alatt IV2 óra hosszat hevítjük. Lehűlés után a tiszta oldatot hígított sósavval gondosan semlegesítjük és vákuumban szárazra bepároljuk. Ezután a maradékot metilénklorid és hígított ammóniaoldat között elosztjuk. Szárítás és a metilénklorid elgőzölögtetése után a maradékot 2,5 ml piridinben oldjuk, 280 mg trimetoxi-benzoilkloridot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Majd az oldatot 1 ml vízzel hozzuk össze, szobahőmérsékleten V2 óráig állni hagyjuk, matilénkloriddal választótölcsérbe belemossuk, hígított sósavval, hígított ammóniával és vízzel egymásután kirázzuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A két izomer 6-metil-rezerpin (I képlet: R2' = OCH 3 ; Rí és R 3 = CH 3 ; R 4 == 3,4,5-tri-2) A „(d)" és „(1)" megjelölések a 6-os C atom konfigurációjára vonatkoznak.
