148268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású szulfonilamido származékok előállítására

2 148.268 fehér kristályokat nyerünk, melyek ebben az állapotban 258° körül olvadnak (halvány sárgás ömledék, gyenge pezsgés). A kitermelés 96%. E példa terméke a 6-kloro-7-3zulfonilamido-benzo-3,4-di~ hidro-3', 3-ciklopentametilén-l, 2,4-tiadiazinrl ,'1 -dioxid. E termék esetleges tisztítása történhetik pl. a következőképpen: 0,366 g-t (1 millimol) a fenti termékből oldunk jégben hűtött 36,6 ml tizednormál nátronlúgban és esetleges megszűrés után az oldathoz 4 mi n—HCl-t adunk. Színtelen kristálypor alakjában válik ki a termék, súlya 0,310 g, melyet szűréssel elkülönítünk, vízzel mosunk és vákuumban szobahőfokom szárítunk. Ekkor az olvadáspont 273° körül van (bomlás). E termék analízise: C 38,9 és 39,04<>/0

; H 4,61 és 4,75%; N (Dumas( 11,43 és 11,58%. E számok az elméleti értékekkei jól egyeznek. A termék 10%-os ecetsavval 2 órán át forralva elbomlik 2,4-di-3zulfonilamido-5-klór-anilinre és ciklohexanonra. A" termiekben a ciklohexanon komponens meghatározható többek között a következő módon: 366 mg (1 milliimol) terméket enyhe melegen digerálunk 2 ml n-HCl és 5 ml etanol elegyében. Másnap selymes tűkben kivált 2,4-di-szulfonilamido-5-klór-anilint szűréssel eltávolítjuk, a szűredékhez 198 g (1 millimol) 2,4-dinitro-fenilhidrazint adunk, az elegyet néhány órai állás után 45° körüli hőmérsékleten digeráljuk, majd további állás után a ciklohexanon dinitrofenilhidrazonját szűrjük, vízzel mossuk és súlyállandőságig szárítjuk. 271 mg krémsárga fenilhidrazont nyerünk (o. p. 160°), vagyis az elméletinek 97,5%-át. E példa terméke kiváló diuretikus hatást mutat. Fehér patkányokon a következő hatás volt észlelhető: 1 mg/kg per os adagolt dózisnál az 5 óra alatt kiürített vizelet mennyisége 35%-kal nagyobb, mint a kontroll állatoknál. Viszont az 5 óra alatt kiürített vizeletben található Cl-ión koncentrációja 215 mg%, szemben a kontroll állatoknál észlelt 27 mg% értékkel. Vagyis az 215. , 5 óra alatt kiürített Cl-ión mennyisége (-—XI,35 = 10,7) 10,7-szer több, mint a kontroll állatoknál (e kísérletben alkalmazót patkányok száma: 15). 0,2 mg/kg dózisnál az 5 óra alatt kiürített vizelet mennyisége 25%-kal volt magasabb, mint a kontroll állatoknál; az 5 óra alatt kiürített klór-ion koncentrációja 137 mg% volt, szemben a kontroll állatoknál észlelt 17 mg% értékkel. Ennél az adagnál tehát az 5 óra alatt kiürített vizeletben talál-137 ható Cl-ión mennyisége ( Xl,25 = 10,1) kére-ken 10-szer volt nagyobb, mint a kontroll állatoknál (e kísérletben alkalmazott patkányok száma 15 volt). 0,1 mg/kg dózisnál az 5 óra alatt kiürített vizelet mennyisége 15%-kal volt nagyobb, mint a kontroll állatoknál. Az 5 óra alatt kiürített vizeletben a Cl-ión koncentráció 93 mg%, szemben a kontroll állatoknál észlelt 25 mg% értékkel. Vagyis az 5 óra alatt kiürített vizeletben 93 található Cl-ión mennyisége (-^r—X 1,15 = 4,3) 4,3-szor volt nagyobb, mint a kontroll állatoknál (ebben a kísérletben alkalmazott patkányok száma 30 volt). De még a 0,1 mg/kg dózisnál alacsonyabb dózisokban is (így pl. 0,05 mg/kg) határozott klórión kiürítés fokozódás volt észlelhető. 2. 2,85 g 2,4-di-s2ulfonilamido-5-klór-anilint 25 ml ciklopenitanonnal 8—9 órán át 160°-os olajfürdőben melegítünk. A kiindulási diszulfonil-amido-anilin származék másfél órai melegítés után már oldatba megy és vörösesbarna oldat keletkezik. Másnap a fölös ciklopentanoint 1 mm Hg, végül 0,1 mm Hg vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot, mely állásra vagy beoltásra rendszerint kristályosodik, 30 ml éterrel hígítjuk; a kristályokat szívószűrőn elkülönítjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Gyengén drapp árnyalatú fehér por alakiában nyerjük a terméket, melynek súlya 3,21 g (91%). O. p. 230 C° körül (kávébarna, pezsgő ömledék), E termék 6-klór-7-szulfonamido-;

ibenzo-3,4-dihidro-3,3-eiklotetram©tiliébt-l\2Í,4-tiadiazin-l,l-dioxid. Esetleges tisztítása acetonnal vagy metilalkohüllal való áztatással történhetik vagy pedig hasonló módon, mint azt az 1. példában ismertettük. A termékben a ciklopentanon mennyisége úgy határozható meg, mint azt az előző példában már ismertettük. 352 mg termék 251 mg 2,4-dinitrofenilhidrazont (o. p. 148°) szolgáltatott (az elméleti érték 95%-a). E példa termékének diuretikus hatásra való vizsgálata úgy történt, mint az 1. példa termékénél. Az észlelt hatás mind a kiürített vizelet mennyisége, mind pedig a vizeletben kiürített Cl-ión mennyisége tekintetében az 1. példánál észleltekhez hasonló volt. Így pl. 0,2 mg/kg dózis esetében az 5 óra alatt kiürített vizelet mennyisége 15%-kal volt nagyobb, mint a kontroll állatoknál, viszont, a kiürített vizeletben a Cl-ión koncentrációja 2,84-szer volt nagyobb, mint a kontroll állatoknál, úgyhogy a kiürített vizeletben található Cl-ión mennyisége kereken 3,3-szor volt nagyobb, mint a kontroll állatoknál. 3. 2,85 g 2,4~di-szulfonilamido-5-klór-anilint 28 ml száraz p-metil-ciklohexanonnal 5 órán át visszafolyó hűtő alatt melegítettünk (az olaj fürdő hőmérséklete 160°). A kiindulási termék gyorsan oldatba megy és a kezdetiben halvány sárga oldat fokozatosan borvörössé válik. Másnap a metil-ciklohexanon nagy részét 2 mm vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk. A visszamaradt barnás olaj 20 ml éter hozzáadására egynapi állás után sem kristályosodik. Ezért az étert ledesztilláljuk és a maradék olajból további mennyiségű metil-ciklohexanont (0,1 mm nyomáson, olajfürdőből) ledesztillálunk. A visszamaradt- olajat másnap 20 ml n-nátronlúggal rázogatjuk, majd háromnapi állás után a nátronlúgos réteget a közben ragacsossá vált olajról leöntjük. A visszamaradt ragacsos anyaghoz 10 ml étert adunk. Másnap a finom porszerű kristályokban kivált terméket szívószűrőn elkülönítjük, éterrel és vízzel mossuk és vákuumban szobahőfokon szárítjuk. 2,20 g (58%) gyengén drapp árnyalatú fehér terméket nyerünk, majd további generációkánt 0,18 g (4,7%) terméket. Mindkét generáció 265—266° körül bomlás közben olvad. E termék az első példa termékétől abban különbözik, hogy a ciklopentametilén cso-