148241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a kanamicin bázisos, kevéssé toxikus sóinak és előállítására

Megjelent: 1961. május 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.241. SZÁM 30. h. OSZTÁLY — CE—337. ALAPSZÁM Eljárás a kanamicin bázisos, kevéssé toxikus sóinak az előállítására Chemie Grüncnthal GmbH cég, Stolberg/Rhld. (Német Szövetségi Köztársaság) Feltaláló: Dr. Müchter Heinrich orvos és vegyész, Aachen A bejelentés napja: 1959. november 28. A 'kanamicin bázisos antibiotikum, melyet a Streptomyces kanamyceticus nov. spec, termel. Négy aminocsoportot tartalmaz és énnek megfelelően bázisos lés semleges sókat képezhet. A kanamicin igen hatásosnak bizonyul számos baktériummal, különösen a tuberkulózist keltőkkel szemben. A gyógyászatban a kanamicint eddig csak szulfát alakban alkalmazták. Azt találtuk, hogy a kanamicinnak egy, két vagy három mól aminosavval vagy ennek N-acilszármazékával alkotott bázisos sói a kanamicinszulfáthoz képest lényegesen kisebb toxicitást mutatnak. Aminosavként, illetve ennek acilszármazékaként különösen a leucin és ennek acilszármazékai, továbbá a pantoténsav, vagyis az N-(«/-dioxi-/-/-dimetil-butiril)-f?-alanin alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállítható bázisos kanamicinsókban egy, két vagy három aminocsoport szabad, tehát savval nem sóvá alakított alakban lehet jelen. Ha a kanamicin bázisos sója egy, vagy két szabad aminocsoportot tartalmaz, a többi bázisos csoporton megkötött sav azonos vagy különböző lehet, azonban a kanamicin legalább egy aminocsoportjának aminosavval vagy N-acilaminosavval kell só'képzés közben kapcsolva lenni. Így pl. a kanamicin egy, vagy két bázisos csoportja pantoténsavval és két, vagy egy aminocsoportja pl. N-acetilleucinnal, kénsavval, ecetsavval stb. vegyes bázisos kanamicinsóvá alakítható. Ezekben a vegyes sókban is alacsony a kanamicin toxicitása ahhoz képest, amikor az antibiotikum szulfát alakjában van jelen. A toxicitás elért csökkenése példaképpen az alábbi kísérleti eredményekből állapítható meg: Ha a kanamicint szulfát alakban intravénásán fehér egerekbe adjuk be, a DL50 (vagyis az a mennyiség, amelynek adagolásakor a kísérleti állatok 50%-a elhull) 195 mg kanamioinbázis/kg egér. Ha ezzel szemben a kanamicint kanamicmmonopantO'tenat-szemi-szulfat alakjában adagoljuk, a DL00 270 mg kanamicinbázis/kg egér, kanamicin-dipantótenát adagolás esetén pedig 275 mg kanamicinbázis/kg egér. A találmány szerinti eljárással előállított termékek esetén a kanamicin helyi elviselhetősége is javul a szulfáthoz viszonyítva. Így pl. 10—10 fehér egeret 30 napon, át, naponta kétszer ikanamicinszulfáttal, kanamicin-monopantotenát-szemiszulfáttal és kanamicin-dipantotenáttal kezeltünk akként, hogy az egér háti bőrébe 400 mg kanamicin-bázist adtunk vizes' oldatban az egér kg-jára számítva. Ekkor a kanamicinszulfáttal kezelt egerek esetén 10 közül 8-on az injekció helyén a háti részen lyukszerű elhalásokat észleltünk, míg a kanamicin-pantotenátokíkal kezelt egerek bőrén elváltozás vagy infiltráció nem volt észlelhető. A kanamicin új sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist az aminosavval vagy ennek acilszármazékával részlegesen semlegesítjük. A kanamicin vegyes sóinak előállítása céljából pl. úgy járhatunk el, hogy a bázist lépésenként semlegesítjük (pl. először 1 mól pantoténsavval és azután egy, vagy két ekvivalens egyéb savval). A semlegesítést vizes vagy pl. alkoholos oldatban hajthatjuk végre. A bázisos kanamicinsókat úgy is előállíthatjuk, hogy a kanamicinsót az aminosav, illetve az N-acil • származék valamely sójával reagáltatjuk. A kanamicin sóiként ez eljárásmód szerint előnyösen vízben oldható sókat, pl. a szulfátot, vagy a kanamicinnak valamely kation cser élővel alkotott vegyületét használhatjuk. A kanamicin e vegyületei, pl. alkáli földfómsókkal, továbbá az aminosavak vagy N-acil származékok alkáli vagy aminosóival könnyen átalakíthatók. Űgy is eljárhatunk, hogy az aminosavval, illetve acilszármazékkat telített anioncserélőt a kanamicinsó oldatával kezeljük, amikor is a kanamicin új sójához jutunk. A kanamicinsókat a reaikcióoldatból az oldószer elpárologtatása, adott esetben fagyasztó szárítás útján, vagy úgy is elkülöníthetjük, hogy az oldathoz a reakcióhoz használt oldószerrel elegyedő oly anyagot adunk, amelyben a kanamicinsó nem, vagy csak rosszul oldódik.