148177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin és tetraciklin származékok fermentációs oldatokból való kinyerésére

Megjelent: 1961. május 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 148.177, SZÁM 30. h. 1—8. OSZTÁLY — Cl—325. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás tetraciklin és tetraciklin származékok fermentációs oldatokból való kinyerésére CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Szőke Sándor vegyészmérnök (50%), Feuer László vegyészmérnök (15%), Bolemann János vegyészmérnök (20%), Branyiczky János vegyésztechnikus (15%) mindannyian Budapesten A bejelentés napja: 1960. március 10. Különféle módszerek ismeretesek tetraciklin és tetraciklin származékoknak (oxitetraciklin, klórtetraciklin) oldataikból való kinyerésére. Ezek közül sem az oldószeres extrakció, sem az ioncserélő gyantával történő elkülönítés nem ad kielégítő kitermelést. Az antibiotikumoknak komplex sók formájában történő lecsapását alkalmazó eljárásokkal elért legjobb kitermelés átlagban 50—60%-os. Ismert lecsapószerek a kvaternér ammónium bázisok, mint pl. cetiltrimetilammóniumbromid és piridincetilhcomid. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy a különböző használatos kvaternér ammónium bázisok nemcsak a hatóanyagot, hanem egyéb inaktív szennyeződést is leválasztanak a fermentléből. E kísérőanyagok megnehezítik a termék kristályosítását és katalizálják a hőokozta bomlási folyamatokat szárításnál és bepárlásnál. Azt találtuk, hogy tetraciklint vagy tetraciklin származékot tartalmazó oldatokból az antibiotikum jó kitermeléssel nyerhető, ha az oldathoz kvaternér ammónium bázist és piridint adunk, majd az így keletkező új, piridint is tartalmazó ksmplex vegyületet elkülönítjük és megbontjuk. Különösen előnyös, ha kvaternér ammónium bázisként piridin-cetilbromidot vagy cetiltrimetilammóniumbromidot alkalmazunk. Ez utóbbi esetben inaktív szennyeződésektől mentes, kevésbé hőérzékeny komplexsókat nyerünk. Az eljárásunk során keletkező komplexsó típus új. A találmányunk szerinti eljárással oxitetraciklin oldatból, piridin-cetilbromid és piridin hozzáadása után nyert komplex vegyület vizsgálata a következő eredményeket adta: molsúly 1423 oxitetraciklin tartalom 65% bróm 0,5% nitrogén 5,7% bomláspont 230—240 C° hamu 3% Összehasonlításképpen közöljük az eddig is ismert, piridincetilbromidbol és oxitetraciklinből készült komplex vegyület vizsgálati eredményeit: molsúly 1728 oxitetraciklin tartalom 49% bróm 1% nitrogén 4,6% bomláspont 180—190 C° hamu 2,8% Feltételezhető, hogy piridin alkalmazása esetén nyert csapadék összetétele: 1 mol piridin 2 mol oxitetraciklin 1 atom kalcium 1 mol piridincetilbromid. Míg a piridmentes közegben az összetétel: 2 mol piridincetilbromid 2 mol oxitetraciklin 1 atom kalcium. Előnyös, ha a piridint feleslegben alkalmazzuk, mert ez esetben az inaktív szennyeződésekét feltételezhetően oldatban tartja. A kvaternér ammónium bázis beadagolása után célszerű a pH-t 9—11 értékre beállítani. Kálciumionok jelenléte szükséges a komplex vegyület létrejöttéhez, ezért ha a fermentációs oldat nem tartalmaz elegendő mennyiségű kalciumot, úgy kalciumkloridot kell az oldathoz adagolni. Az előállított komplexsót metanolos oldatban bepároljuk és piridines közegben sósav hozzáadásával az antibiotikum sósavas sóját nyerjük.