148157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinszármazékok előállítására
2 148.157 a) valamely 8-piperazinoalkilaminokinolin és olyan alkilezőszer, amely valamely oxialkilcsoport származéka, b) valamely N-oxialkilpiperazin és oly alkilezőszer, amely valamely 8-alkilaminokinolin származéka, vagy c) valamely 8-aminokinolin és oly alkilezőszer, amely valamely N-alkil-N'-oxialkilpiperazin származéka ; 3. az (1) általános képletű szabad bázist esetleg felszabadítjuk az előállítás során kapott reakcióközegből és ezt a bázist esetleg valamely savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A jelen találmány körébe tartozik végül még az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amely készítmények az (I) általános képletű kínolinszármazékoknak vagy ezek savakkal képezett addíciós sóina valamelyikét vagy esetleg több különböző fajtáját tartalmazzák. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 39 g N-2-oxietilpiperazin, 31,5 g trimetilénklorobromid és 200 ml vízmentes benzol elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az elegy lehűlése után a benzolos réteget különválasztjuk és 3X60 ml 3 n sósavoldattal extraháljuk. A savas kivonathoz 10 n nátriumhidroxidot adunk és ezzel felszabadítjuk az olajszerű alakban kiváló bázist; ezt éterrel oldjuk, az éteres kivonatot különválasztjuk, vízmentesítjük, majd nagyvákuumban gyorsan desztilláljuk. 0,01 mm Hg-oszlop nyomáson, 95—96 C° hőmérsékleten N-3-klórpropil-N'-2-oxietilpiperazin desztillál át; nD 18 1,5067. Ez utóbbi anyag 5,2 g-ját 5,7 g 6-metoxi-8-aminokinolin-hidrokloriddal és 45 ml n-propanollal 72 óra hosszat hevítjük visszacsepegő, hűtő alatt. Ezután vizet, majd alkálit adunk az elegyhez, az ily módon felszabadított bázisos terméket éterrel elkülönítjük, víztelenítjük és desztilláljuk. Kis mennyiségű 6-metoxi-8-aminokinolinból álló előpárlat után a termék, 6-metoxi-8-[3-N'-(2-oxietü)-piperazinopropilaminoj-kinolin 0,05 mm Hg-oszlop nyomás alatt 233—238 C° hőmérsékleten desztillál át, jó termelési hányaddal. A fenti módon kapott bázist elegendő mennyiségű n-sósavoldatban oldjuk, ily módon a trihidrokloridot kapjuk; a víz elpárologtatása után kapott maradékot 5% vizet tartalmazó etanolból átkrístályosítjuk. A trihidroklorid dihidrátja narancs színű lemezek alakjában kristályosodik ki; ez a termék 221—222 C°-on, bomlás közben olvad. 2. példa: 3,6 g 6-metoxi-8-[3-piperazinopropilamino]-kinolint és 1,06 g propilénoxidot 36 ml metanolban oldunk és az oldatot 4 napig állni hagyjuk. Az oldószer elpárologtatása és a maradék desztillációsa útján 6-metoxi-8-[3-N'-(2-oxipropil)-piperazinopropilaminojnkinolint kapunk jó termelési hányaddal; e termék 0,09 mm Hg-oszlop nyomás alatt 241 C°-on forr. A bázisból az 1. példa szerinti módon kapjuk a trihidrokloridot, amely 15% vizet tartalmazó etanolból átkristályosítva mélysárga színű tűkristályokat képez; ez a kristályos termék 238—240 C°-on, bomlás közben olvad. 3. példa: A 2. példa szerinti módon eljárva, de 6-metoxi-8-(2-piperazino-l-metiletilamino)-kinolinból és etilénoxidból kiindulva 6-metoxi-(2-oxietil)-piperazino-l-metiletilamino]-kinolint kapunk; ez a termék 0,03 mm Hg-oszlop nyomás alatt 252 C°-on desztillál át. Az alkoholból átkristályosított trihidroklorid sárga tűkristályokat képez, amelyek 214—216 C°-on olvadnak, bomlás közben. 4. példa: A 2. példában leírt módon eljárva, de 6-metoxi-8-(2-piperazinoetilamino)-kinolinból és etilénoxidból kiindulva könnyen kapjuk a 6-metoxi-8--[2- N'- (2- oxietil) - piperazinoetilamino] -kinolint, amely 0,07 mm Hg-oszlop nyomáson 255 C°-on desztillál át. A kb. 0,5% vizet tartalmazó metanolból átkristályosított trihidroklorid sárga tűkristályokat képez, amelyek 224—226 C°-on, bomlás közben olvadnak. 5. példa: A 2. példában leírt módon eljárva, de kiindulóanyagként 6-metoxi-8-(6-piperaiznohexilamino)-kinolint és etilénoxidot alkalmazva oly terméket kapunk, amely 0,15 mm Hg-oszlop nyomás alatt 278 C°-on desztillál át. Ez a bázis, a 6-metoxi-8-[6-N'-(2-oxietil)piperazinohexilamino]-kinolin sósavval trihidrokloridot képez, amely 2,5 tf.% vizet tartalmazó etanolból átkristályosítva narancsszínű tűkristályokat képez, amelyek 218—220 C°-on, bomlás közben olvadnak. Ha etilénoxid helyett propilénoxidot alkalmazunk, oly terméket kapunk, amely 0.05 mm Hgoszlop nyomáson 265—266 C°-on desztillál át és a szedőben kristályosodik. Etilacetátból való átkristályosítás után prizmás kristályok alakjában kapjuk a 6-metoxi-8-[6-N'^(2-oxiproipil)-piperazinohexilaminoj-kinolint, amelynek olvadáspontja 108—109,5 C°. A trihidroklorid etanolból narancssárga prizmák alakjában kristályosodik és 202— 204 C°-on, bomlás közben olvad. 6. példa: 5,6-dimetoxi-8-(3-N'-piperazinopropilamino)-kinolint és etilénoxidot a 2. példa szerinti módon reagáltatunk egymással. A metanol ledesztillálása után bázisos olaj marad vissza, amelyet n-sósavban oldunk. Az oldatot 20 C° hőmérsékleten, csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk; apró téglavörös kristályok alakjában kapjuk az 5,6-dimetoxi-8-[3-N'-(2-oxietil)-piperazinopropilamino]-kinolin-trihidrokloridot. Ez a hidrátvizet tartalmazó só kb. 80 C°-on olvad. 7. példa: A 2. példa szerinti módon elkészített 6-metoxi-8 -[3-N'-(2-oxipropil)-piperazinopropilamino]-kinolin-trihidroklorid 3 g-ját 9 ml vízzel és 6 ml
