148100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a karbazolsor vegyületeinek előállítására
4 148.100 elő: 100 mg Wieland—Gumlich-féle aldehidet (6-formil-13-(2-hidroxi-etilidén)l,2,3a,4,5,6,6a,7-oktahidro-3,5-etano-pirrolo[2,3-«i]karbazol) 1,5 ml 40 %-os vizes brómhidrogénben és 2 ml jégecetben feloldunk, 50 mg vörös foszforral elbontjuk és az elegyet 3V2 órán át visszafolyatás mellett, forrásban tartott vízfürdőn melegítjük. Ezután a fo:SZ-fort leszűrjük, a szűredéket 1,5 ml jégecettel felhígítjuk és erélyes kavarás közben 30 perc alatt 100 mg cinkport adunk hozzá. Ezután a cinkpor feleslegét leszűrjük, kevés jégecettel kimossuk, a szűrletet vizes .ammóniával 8—9 pH-ra hozzuk és éter-metilénkloriddal (3 : 1) többször kirázzuk. Az egyesített kivonatokat káliumkarbonát felett megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon összesen 1,6 g Wieland—Gumlich-féle aldehidet alakítunk át 100 mg-s adagokban. A megtisztított nyersterméket benzol-metilénkloridban (6 : 4) 90 g alumíniumoxidon (Brockmann, 10% víztartalom) kromatografáljuk. A 6-formil-13-etilidén-l,2,3a!4,5,6,6a,7-oktahidro-3,5,-etano-pirrolo[2,3-d]karbazolt az első nem kristályosodó eluátumban találjuk. Az elhatárolást a későbbi benzol-kloroformmal és kloroformmal eluálható a változatlan Wieland—Gumlich-féle aldehid mellett még más termékeket is tartalmazó frakcióktól iníra-vörös analízis segítségével végezzük el. 2. példa: 6-formil-13-etüidén-l,2,3a,4,5,6,6a7-oktahidro-3,5--etano-pirrolo[2,3-d]karbazol és 6-formil-13-etilidén-l,2,3a,4,5,6,6a,7-oktahidro-3,5-etano-pirrolo-[2,3-d]karbazol-3-metoklorid ekvimolekuláris elegyét az 1. példa szerinti módon, 10 órán át 5%-os ecetsavval 75 C°-on melegítjük. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot Amberlite IRA—400 (klór-ion-forma) oszlopra visszük. Az oldat bepárlása után kapott maradékot, amely dihidrotoxiíerin-diklorid, bisznordihidrotoxiferin-dihidrokloríd és nor-dihidrotoxif erin-klorid-hidroklorid elegye, ecetészter: piridin : víz (7,5 : 2, 3 : 1,65) eleggyel papírporoszlopon kromatográfiásan elválasztjuk. A két vegyület (bisz-nor és nor-vegyület) további metilezés során dihidrotoxiferin-dikloridot ad. 3. példa: 500 mg Wieland—Gumlich-féle aldehidet (6-formil-13-(2-hidroxi-etilidén)-l,2,3a,4,5,6.6a,7-oktahidro-3,5-etano-pirrolo[2,3-d]karbazol), 1,1 g (vízmentes) nátriumacetátot és 35 ml jégecetet gondos gáztalanítáis után, vákuumban beforrasztott csőben, 15 órán á 80 C°-on hevítünk. Ezután a reakcióelégyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük. Az oldatot meglúgosítjuk és kloroformmal igen alaposan kirázzuk. A kloroformos oldatot káliumkarbonát felett megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 42 g alumíniumoxidon (Brockmann, 12% víz) kromatografáljuk. A 4—16 frakcióban izolált karakurin V minden tulajdonságában a természetes anyaggal azonosnak bizonyult. így pl. az alábbi színreakciókat mutatta: Frakciók Oldószer Anyag 1—3 benzol előtermék 4—16 benzol karakurin V 17—23 benzol elegy 24—30 benzol+20% éter, Wieland-Gumlich-féle aldehid (krist.) tömény kénsav 50%-os kénsav ferriklorid-kénsav tömény salétromsav ceriszulíát-kénsav barnás gyenge narancsszín kék bíbor bíborvörös A hidroklorid és a pikrát könnyen kristályo- -sodik. A. vegyület az indolin-származék IT. V. spektrumát mutatja. A kapott karakurin V-ből savas kezeléssel a karakurin Va-hoz jutunk, amely utóbbit benzolban metiljodid feleslegével kvaternérezve, melegítés közben a C-toxiferin-dijodidhoz jutunk. A karakurin V C-toxiferirmé az alábbi módon alakítható át: 65 mg karakurin V-t kevés benzolban feloldunk és metiljodid feleslegével elbontunk. 1 óra múlva leszívatunk. A csapadékot aceton-víz elegyével oldatba visszük. Az oldatot Amberlite IRA 400 (klorid-forma) oszlopra visszük. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml 4,0 pH-jú puff erben (Mcllvaine, 1 : 10 arányban hígítva) gondos, nagy vákuumban végzett gáztalanitás után 24 órát át beforrasztot csőben 80 C°-on hevítjük. Ezután vizes pikrinsavval a toxiíerin-dipikrátot kicsapjuk, amelyet gondos vizes mosás után aceton-vízből átkristályosítunk. 4. példa: 100 mg 6-iormil-13-etilidén-l,2,3a,4,5,6.6a,7-oktahidro-3,5-etano-pirrolo[2,3-d]karbazolt 3 ml benzolban feloldunk és 6 ml tiszta metiljodiddal elbontunk. 5 perc múlva a kivált, jódmetiláfot 20 C°-on leszívatiuk, éterrel utánmossuk, megszárítjuk és vizes-acetonos oldatban Amberlite—IRA 400 (klorid-forma) oszlopon a szokásos módon kloriddá alakítjuk át. A kapott amorf kloridot 240 mg jégecet és 368 mg nátriurnacetát 3H2 0 4 ml vízben való oldatával (pH 4,6) felvesszük, a reakcióelegyet bombaesőben nagyvákuum alatt leforrasztjuk, majd 4 órán át 70 C°-on hevítjük. Ezután 2 ml vízzel felhígítjuk és telített vizes nát• riumpikrát oldat hozzáadásával a pikrátot kicsapjuk, amely gondos vizes mosás után Amberlite— IRA 400-oh ismert módon kloriddá alakítható. A kapott nyers kloridot ,,C" oldószerben (Helv. 41, 1269 [1958]) cellulózeporon (Whatman No. 1.) eloszlási kromatografálásnak vetjük alá, miközben az eluátümokat papírkromatográfiával ellenőrizzük. A végterméket messzemenő tisztaságban tartalmazó frakciókat metanol/éterből átkristályosítjuk, amikor is az alábbi tisztaságú termékhez juunk: [«]D20 —599 ±4° (c = 0,583; 50% alkohol), amely a természetes dihidro-toxiferin-dikloriddal azonos biológiai hatást mutat és termikus bontáskor nor-dihidro-toxiferint szolgáltat. 5. példa: 500 mg 6-formil-13-(2-hidroxi-etilidén)-l,2,3a,4--5,6,6a,7-oktahidro-3,5,-etano-p.irrolo[2,3-d)karbaziolmetokloridot és 1,0 g (vízmentes) nátriumacetátot
