147849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diaminopirido-(2, 3)-d-pirimidinek előállítására
gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek (II) általános képletű vegyületeket tartalmaznak valamely erre alkalmas hordószerrel kombinált alakban. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A hőmérsékletek e példákban minden esetben C° -okban vannak megadva. 1. példa: 30 g 2,4,6-triaminopirimidint 45 percig hevítünk 100 ml etil-2-n-propilacetoacetáttal, 240—250°-on tartott olajfürdőben; a reakcióelegy alacsony forrpontú frakcióját a reakció folyamán ledesztilláljuk. Végül a reakcióelegyet vákuum-desztillációnak vetjük alá, az észter feleslegének eltávolítása céljából. A lehűlt maradékot metanollal eldörzsöljük. leszűrjük, vízzel kilúgozzuk és újból szűrjük. Az így kapott nyers 2,4-diamino-5-metil-6-n-propil-7-oxi-pirido-[2,3-d]-pirimidin -25 g-ját 1 1 ecetsavval és 100 ml ecetsavhidriddel 4 óra hoszszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, majd az oldószert teljesen elpárologtatjuk. A termékként kapott monoacetil-származékot 45 percig forraljuk visszacsepegő hűtő alatt 300 ml foszforilkloriddal, majd kis térfogatra bepároljuk. Az elegyet jégre öntjük, ammóniumhidroxiddal semlegesítjük, majd a csapadékként kiváló 2,4-diamino-5-metil-6-n-propil-7-klórpirido-[2,3-d)]pirimidint leszűrjük. A nedves csapadéklepényt acélbombában éjszakán át hevítjük 140 -on 200 ml 2 n-nátriumhidroszulfidoldattal. A csapadékként kapott 2,4-diamino-5- -metil-6-n-propil-7-merkapto-pirido-[2,3-d]-pirimidint leszűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott 10 g nyers terméket 1 1 95%-os etanolban oldjuk és az oldatot 100 ml ammóniumhidroxid és 50 g Raney-nikkel katalizátor hozzáadásával 12 óra hosszat hevítjük, visszacsepegő hűtő alatt. Ezután további 50 g Raney-nikkelt adunk hozzá és ismét 12 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, a reakció befejezése céljából. Ezután az elegyet leszűrjük, a szűredéket vízfürdőn szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk, 2n-sósavoldat hozzáadásával; a kapott oldatot leszűrjük, majd a tiszta szűredéket nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A termékként kapott 2.4-diamino-5-metil-6-n-propilpirido~[2,3-d]-pirimidin, 70%-os etanolból való átkristáiyosítás után, 290°-on olvad, bomlás közben. A termék ibolyántúli abszorpciós színképe pH = 1 esetén 320 és 330 (inflexió) millimikronnál. pH = 11 esetén pedig 341 és 350—370 (inflexió) millimikronnál mutat maximumot. 2. példa: 25 g 2.4,6-triaminopiridint 250 ml etilacetoacetáttal 1 óra hosszat forralunk visszacsepegő hűtő alatt. A visszacsepegő hűtőt úgy állítjuk be, hogy a képződő alacsony forrpontú frakció 64— 77°-on ledesztillálódjék. Ezután a reakcióele,gvet lehűtjük és a képződött csapadékot elkülönítjük. Az ily módon kapott 2,4-diamino-5-metil-7-oxi-pirido-[2.3-d]-pirimidint 750 ml ecetsavval és 100 ml ecetsavanhidriddel 4 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az acetilezett terméket szárazra pároljuk, majd 200 ml foszforilkloridot adunk hozzá és 3 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot kloroformmal hígítjuk és gáz alakú ammóniával semlegesítjük. Utána a reakcióelegyet leszűrjük a szervetlen anyagok eltávolítása céljából, a szűredéket szárazra pároljuk; ily módon 2,4-diamino-5-metil-7-klórpirido-[2,3-d]-pirimidint kapunk termékként. E termék 10 g-ját acélbombában 14 óra hosszat hevítjük 145’-on 150 ml 2n-nátriumhidroszulfid-oldattal. Utána a reakcióelegyet leszűrjük és a csapadékot vízzel mossuk. A termékként kapott 2,4-diamino-5-metil-7-merkapto-pirido-[2,3-d]-pirimidint leszűrjük, majd híg nátriumhidroxid-oldatban oldjuk és eceisav hozzáadása útján újból lecsapjuk. E vegyület 2 g-ját 250 ml 95%-os etanollal, 50 ml tömény ammóniumhidroxiddal és kb. 5 g Raney-nikkel katalizátorral 6 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután újabb 5 g Raney-nikkelt és néhány ml ammóniumhidroxidot adunk hozzá, majd éjszakán át folytatjuk a forralást visszacsepegő hűtő alatt. Utána a reakcióelegyet leszűrjük a Raney-nikkel eltávolítása céljából, a leszűrt katalizátort 95%-os etanollal mossuk, majd az egyesített szűredéket kb. 150 ml térfogatra bepároljuk. Az eközben kivált 2,4-diamino-5-metilpirido-[2,3-d]-pirimidint 2n-sósavoldat hozzáadásával feloldjuk, majd nátriumhidroxici hozzáadása útján újból kicsapjuk. A terméket 95%-os etanolból átkristályosítva 500 mg tisztított terméket kapunk, amely 320°-on. bomlás közben olvad. 3. példa: 24 g 2,4,6-triaminopirimidinhez 70 g etilciklohexanon—2-karboxilátot adunk és az elegyet olajfürdőben, 220—240 °-on 30 percig hevítjük. Ezalatt az elegy alacsony forrpontú frakciója ledesztillálódik; ezután a reakcióelegyet vákuumdesztillációnak vetjük alá az észter feleslegének eltávolítása céljából. A maradékot 200 ml tömény kénsavban oldjuk 50° hőmérsékleten, majd az oldatot jégre öntjük. A képződő csapadékot elkülönítjük és híg ammóniumhidroxiddal keverjük. Az ily módon kapott 23 g 2.4-diamino-5,6-tetrametilén-7-oxi-pirido-[2,3-d]-pirimidinhez 1 liter ecetsavat és 100 ml ecetsavanhidridet adunk és az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A képződött acetilszármazékot szűrés útján elkülönítjük. 18 g ily módon kapott termékhez 180 ml foszforilkloridot adunk és az elegyet 30 percig forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A kapott tiszta oldatot kis térfogatra pároljuk be, majd jégre öntjük. Ezután az oldatot ammóniumhidroxiddal semlegesítjük és leszűrjük. A nedves csapadéklepényt 300 ml 2n-nátriumhidroszulfidoldattal kezeljük és ezt az elegyet acélbombában 140°-on tartjuk éjszakán át. Sárga csapadékot kapunk, ezt elkülönítjük, híg nátriumhidroxidoldatban oldjuk, majd ecetsav hozzáadásával újból lecsapjuk. 2 g ily módon kapott 2,4-diamino-5,6-tetrametilén-7-merkapto-pirido-[2,3-d]-pirimidint 250 ml 95%-os etancl. 50 ml ammóniumhidroxid és 5 g
