147849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diaminopirido-(2, 3)-d-pirimidinek előállítására
Raney-nikkel katalizátor hozzáadásával 3 óra hosszat forralunk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután újabb 50 ml ammóniumhidroxidot és 5 g Raneynikkel katalizátort adunk hozzá és további 12 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az oldatot ezután leszűrjük és a kiszűrt Raney-nikkelt forró etanollal alaposan mossuk. Az egyesített oldatokat vízfürdőn bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk, néhány ml sósav hozzáadásával. A kapott tiszta oldatot aktívszénnel kezeljük, majd leszűrés után nátriumhidroxiddal pH = 10-re állítjuk be. A leváló 2,4-diamino-5,6-tetrametilén-pirido-[2,3-d]-pirimidint 95%-os etanolból való átkristályosítás útján tisztítjuk; a tisztított termék 337c’-on bomlik. Ibolyántúli abszorpciós színképe pH = 1 esetén 270 (inflexió), 323 és 35— 375 (inflexió) millimikronnál, pH = 11 esetén pedig 265 (inflexió) és 342 millimikronnál mutat maximumot. 4. példa: 30 g 2,4,6-triaminopirimidinhez 100 g etil-butirilacetátot adunk és az elegyet 30 percig hevítjük olajfürdőben 230—240° hőmérsékleten; ezalatt az elegy alacsony hőmérsékleten forró frakciója ledesztillálódik. A reakcióelegyet ezután az 1. példában leírt módon kezeljük és a további műveleti lépéseket is az 1. példában leírt módon hajtjuk végre, csupán azzal az eltéréssel, hogy a klórszármazék és a nátriumhidroszulfid elegyét 155° hőmérsékleten tartjuk 12 óra hosszat. Termékként 2,4-diamino-5-n-propilpirido-[2,3-d]-pirimidint kapunk, amely 292°-on bomlás közben olvad. A termék ibolyántúli abszorpciós színképe pH = 1 esetén 270, 312 és 345—360 (inflexió) millimikronnál, pH = 11 esetén pedig 265 (inflexió) és 338 millimikronnál mutat jellemző maximumot. 5. példa: 30 g 2,4,6-triaminopirimidint 100 g etil-2-n-butilacetoacetáttal elegyítve az 1. példa szerinti módon kezelünk. A maradékot 1 liter ecetsavval és 100 ml ecetsavanhidriddel forraljuk visszacsepegő hűtő alatt az 1. példában leírt módon, majd a kapott 2,4-diamino-5-metil-6-n-butil-7-acetoxi-pirido-[2,3-d]pirimidint 350 ml foszforilkloriddal forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegy feldolgozása szintén az 1. példában leírt módon történik. A nedves csapadéklepényt acélbombában 600 ml 2-n-nátriumhidroszulfid-oldattal 155° hőmérsékleten tartjuk éjszakán át. A kapott csapadékot 650 ml n-nátriumhidroxid-oldatban oldjuk melegítés útján, a tiszta oldatot ecetsavval megsavanyítjuk, ily módon 2,4-diamino-5-metil-6-butil-7-merkapto-pirido-[2,3-d]-pirimidint kapunk. E termék 10 gját 10 g káliumkarbonáttal együtt 1 liter vízzel és 30 g Raney-nikkel katalizátorral keverjük és ezt a keveréket 4 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, élénk keverés közben. Ezután újabb 30- g Raney-nikkelt adunk a reakcióelegyhez és további 2 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, a reakció teljes lefolytatásának biztosítása érdekében. A termékként kapott 2,4-diamino-5-metil-6-n-bu ti] pirido-[2,3-d]-piri midint az 1. példában leírt módon különítjük el és 80%-os etanolból átkristályosítjuk. A termék ibolyántúli abszorpciós színképe pH = 1 esetén 275, 325 és 355 (inflexió) millimikronnál, pH =11 esetén pedig 260—270 (inflexió) és 338 millimikronnál mutat maximumot. 6. példa: 2,4-diamino-5,6-trimetilén-pirido~[2,3-d)]pirimidin. 25 g 2,4,6-triaminopirimidinhez 75 g etilciklopentanon-2-karboxilátot adunk és az elegyet az 1. példában leírt módon kezeljük. A termékként kapott 2,4-diamino-5.6-trimetilén-7-oxi-pirido-[2,3-d]-pirimidin 10 g-ját 100 ml ecetsavanhidriddel acetilezzük 1 liter ecetsavban oldva. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot 250 ml foszforilkloriddal forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, majd az elkülönített nyers 2,4-diamino-5,6-trimetilén-7-klórpirido-[2,3-d]-pirimidint 2n-nátriumhidroszulfid-oldattal reagál tatjuk az 1. példában leírt módon, de azzal az eltéréssel, hogy ezt a reakciót 155° hőmérsékleten folytatjuk le. 4 g 2,4-diamino-5,6-trimetilén-7-merkapto-pirido-[2,3-d]-pirimidint ezután 10 g Raney-nikkel katalizátorral kezelünk 500 ml 95%-os etanolban, 50 ml ammóniumhidroxid jelenlétében. A kapott nyers 2,4-diamino-5,6- -trimetilén-pirido-[2,3-d]-pirimidint 95% etanolból átkristályosítjuk. A tisztított termék ibolyántúli abszorpciós színképe pH = 1 esetén 321—322 és 350—370 (inflexió) millimikronnál, pH = 11 esetén pedig 260—270 (inflexió) és 345 millimikronnál mutatott maximumot. 7. példa: 2.4-diamino-5-metil-6-szek.butil-7-oxi-pirido-[2,3-d]-pirimidint és ebből 2,4-diamino-5-metil-6-szek.butil-pirido-[2,3-d]-pirimidint (op. 248— 249°) az előző példákhoz hasonló módszerekkel állíthatunk elő. 8. példa: Orális alkalmazásra szolgáló készítményt oly módon állítunk elő, hogy 1 rész 2,4-diamino-5-metil-6-n-propil-pirido-[2,3-d]-pirimidint szuszpendálunk 1000 rész oly oldatban, amely 0,5% karboximetilcellulózt tartalmaz 0,9%-os nátriumklorid-oldatban oldva. 9. példa: A 8. példához hasonló készítményt állítunk elő, hatóanyagként azonban 2,4-diamino-5-metil-6-szek.butil-pirido-[2,3-d]-pirimidint alkalmazunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a N NH-, R1 I “ I /V" V " R2 H-iN N N
