147587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantén-9-karbonsav-diizopropilaminoetilészter-brómmetilát előállítására

Megjelent: 1960. október 1. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.587. SZÄM 12. q. 14-31. OSZTÁLY - GO—678. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás xaiitén-9-karbonsav-diizopropilam inoetilészter-brómmetilát előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Kasztreiner Endre (50%), dr. Vargha László (20%), Horváth Dezsőné (15%), Institoris László (15%) A bejelentés napja: 1959. február 3. A xantén-fl-karbonsav-diizopropilamiínoetilészter metilbromiddal képezett kvaternér je erős antikolinerg hatású szer, mely — többek között — különösen jó erediménnyel használható gyomorfekély kezeiégére. E kvaternér vegyület előállítására a szakirodalomban két eljárás található, az egyik szerint (J. Org. Chem. 16, 1921. old.) a xantéinkarbonsav-di I zopropilaminoetilésztert kloroformban kvaternérezzük metilbromiddal, 70—80 C°-on, 60 órán át. Ennek az előállítási módnak hátrányai: a hoszszú reakcióidő' és a viszonylag magas hőmérséklet miatt a kapott kvaternér termék szennyezett, tisztítása nehézkes és veszteséges. A másik előállítási módot a 323465 sz. svájci szabadalom közli, eszerint nem szükséges oldószer használata, hanem a kvaternérező szer (metilbromid) feleslege adja a közeget. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a hevítés során meglehetősen nagy nyomások állnak elő, ezenkívül a metilbromid költséges volta miatt az oldószer regenerálása szükséges, de nagyon veszteséges is, mivel a metilbromid 3—4 e'en forr, tehát szobahőmérsékleten gáz halmazállapotú. Ez a munkát körülményessé teszi, mert cseppfolyós metilbromiddal kell dolgozni. Mivel a xanténkatfbonsav dietilaniinoetilészterének metilbromiddal való kvatern erezése már szobahőmérsékletem is két nap alatt csaknem kvantitatíve lejátszódik (142.871 lajstromszámú magy. szab.), nagyon valószínű, hogy a xantémkarbonsav-d.iizopropilaminoetilészter és a metilbromid kvaternerezési reakcióját az észterbázis szférikus gátoltsága nehezíti meg (izopropil csoportok a nitrogénen). Ezt megszüntetni nem lehet, tehát arra törekedtünk, hogy a másik komponens — a metilbromid — reakcióképességét növeljük: Ehhez a C—Br kötés polaritásának növelése szükséges. Ügy találtuk, hogy ez sikeresen elérhető olyan, hidroxilmentes oldószer alkalmazásával, melyeknek dielektromos állndója (D) nagy. (Előnyösem 35-nél nagy öbb 20—25 C° hőmérsékleten.) Ilyen oldószerek pl. az acetonitril (D = 38,8), a dimetilformamid (D = 36,7), és a nitrobemzol (D = 36,1). Mindezekben az oldóiszierekben a fcvaternérezés már 50—55 C°-on, 12—15 óra alatt, nagyon jó termeléssel lejátszódik. A kapott nyerstermék kiváló minőségű: olvadáspontja és ele'mzési értékei közel esnek az irodalmi, ül. elméleti értékeikhez, (1—3. példa). Nyilvánvaló, hogy ez az eljárás az irodalomban ismertettekkel szemben lényeges előnyökkel rendelkezik, mert: 1. nincs szükség a metilbromid regenerálására, 2. a reakció hőmérséklete alacsonyabb, és ideje is rövidebb, tehát a kapott nyerstermék minősége jobb, és 3. a reakció folyamán fellépő nyomások is csekélyebbek (3 atmoszféránál nem nagyobbak). Bár a kapott nyers kvatern érek olvadáspontja és elemzési adatai is megfelelőek, gyógyszerül való felhasználásukhoz feltétlenül szükséges a tisztítás. Az idézett két, irodalomban ismeretes eljárás közül az egyik szerint (J. Org. Chem. 16, 1921. old.) a nyers kvaternért izopropamolban oldjuk és éterrel kicsapjuk, majd ezt az eljárást megismételjük. Ennek hátrányai: a lecsapásnál a szenynyező termékek egy része, mivel szintén sószerű, leválik és szennyezi a végterméket, a kapott tisztított termék higroszkópos, továbbá nagyobb menynyiségek földolgozása esetén ez a tisztítási mód erősen tűzveszélyes. A másik tisztítási eljárás szerint (323465 sz. svájci szabadalom) a nyers kvaternért butanonnal iszapoljuk. így viszont az anyag semmiféle medhaniikai szennyezéstől nem szabadítható meg, mert nem oldódik jól butamonban. A nyers kvaternér kristályosítása nehéz, mert azokból az oldószerekből, melyekben oldódik, még hidegen és nagy koncentrációk esetén sem válik ki, erős hűtéskor sem. Tehát oldószerkeverékek alkalmazása szükséges. Tisztám szerves komponenseket tartalmazó keverékek alkalmazása esetén nagyon viszkózus, nehezem szűrhető oldatokat ka-