147567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamido-metoxi-pirimidinek előállítására

Megjelent: 1960. október 1. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.567.. SZÄM 12. p. 6—10. OSZTÁLY — Cl—307. ALAPSZÁM Eljárás szulfonamido-metoxi-piriraidinek előállítására Chinoin Gyógyszergyár és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Ecsery Zoltán vegyészmérnök és Hercsel Xmréné vegyészmérnök, mindketten budapesti lakosok A bejelentés napja: 1959. szeptember 3. Ismeretes, hogy a szulfonamido-metoxi-pirimidinek hasznos gyógyászati termékek. így pl. a 2,6-dimet oxi-4-szulf onamido-pirimidin különösen előnyösen használható baktericid anyag. Fenti termék előállítására pl. ismeretes az az eljárás, amely a megfelelő aminometoxi-pirimidint száraz abszolút p-nitrobenzolszulfokloriddal, vagy p-aciiamino-benzolszulfokloriddal acilezi. Ehhez a művelethez teljesen száraz p-acetamino-benzolszulfoklorid szükséges és a szárítási veszteségek a szulfoklorid mintegy 10%-át teszik ki. Az így előállított terméket azután redukálják, illetve az acetil csoportot elszappainosítják. Az eljárás kitermelése az irodalmi adatok szerint nem haladja meg az 56%-ot. Ismeretes továbbá olyan eljárás, mely klór- vagy brómdimetoxipirimídinből kiindulva annak trimenlamimóniumbroniid ill. klorid kvaterner sóját reagáltatja acetamidos közegben p-aminobenzolszulfonamid káliumsójával. Ez az eljárás mintegy 70%GS kitermeléssel dolgozik. Nehézséget okoz azonban, hogy az acetamidot le kell desztillálni a reakció befejezte után és az ekkor alkalmazott aránylag magas hőfok miatt a termék bomlik és a kitermelés csökken. Azt találtuk, hogy igen jó kitermeléssel állíthatunk elő szulfonamiidó-metoxi-pirimidirieket, ha megfelelő szulfonarnidő klórpirimidineket metanollal, savmegkötőszer jelenlétében, vagy alkálimetiláttal reagáltatunk. Kiindulási anyagként előnyösen p-aminobenzolszulfonamido-klórpirimidint, vagy ennek helyettesített származékait alkalmaz• zuk. Előnyösen használható kiindulási anyagok pl. a p-acetilaminobenzolszulf onamido-klór-pirimi dinek. Különösen előnyös, ha 4-p-amino vagy p^acetilamino - benzolszulfonamido- 2, 6- diklórpirimidint, vagy 2-p-acetilamino- ül. p-amino-benzolszulfonamido-4,6-diklór-pirimidint használunk kiindulási anyagként. Célszerűen abszolút metanolos közegben dolgozunk. Savmegkötőszerként különösen előnyösen alkáli hidroxidokat alkalmazhatunk (pl. káliumhidroxid, nátriumhidroxid,) azonban sikeresen használhatók más ismert savmegkötőszerek is. A reakció hőfoka előnyösen 40—100 C°. A reakció időtartama a reagáltatott anyagoktól és az alkalmazott katalizátoroktól függ. Előnyös, ha katalizátor jelenlétében dolgozunk, pl. katalitikus mennyiségű (0,1—0,8%) rézpor vagy kálium jodid jelenlétében. Ez utóbbi esetiekben a reakció ideje lényegesen megrövidül. Eljárásunk előnye, hogy igen magas kitermelések mellett (88—95%) az eddig ismert eljárásokkal szemben a szintézis kevesebb lépéssel (a korábbi öt Lel szemben mindössze három) valósítható meg. A találmányunk szerinti eljárás kivitelezésekor a szulfonamido-klórpirimidint előnyösen feloldjuk metanolban és ehhez az oldathoz adjuk hozzá a savmegkötőszert. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy alkálimetilátot adunk a szulfonamid metanolos oldatához. A reakcióeíegyet katalizátor jelenlétében, vagy anélkül célszerűen forraljuk 1—8 órán keresztül. Nem előnyös, ha 100 C° feletti hőmérsékletet alkalmazunk, ezért esetleges nyomás alatt való melegítéskor a hőmérsékletre ügyelnünk kell. A reakció lejátszódása után a fölös metilalkoholt lehajtjuk a reakcióelegyről, majd a maradékot vízben oldjuk és a maradékból célszerűen eltávolítjuk az esetleges szennyezéseket, pl. szűréssel. Ezután igen előnyös módszer az erősen lúgos kémhatású reakcióelegy kémhatását szerves vagy ásványi savval pH 4—6 körülire beállítani, mikoris a termék kiválik. A terméket például szűréssel elkülönítjük, majd sórnentesre mossuk ós megszárítjuk. A reakcióelegy feldolgozása ettől eltérő módszerrel is történhet, pl. a reakció kétszeres vízzel való hígításával és a pH 4—6-ra való állításával. A terméket, amennyiben szükséges, alkohol és víz 1 : 1 elegyéből átkristályosíthatjuk. Ez esetben igen szép, nagy kristályokat nyerünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példák szemléltetik: Példák: 1. 300 mg 2-(p-amino-benzolszulfonamido)-4,6--diklórpirimidint 4 ml metanolban feloldunk és 5