147552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az iminodeibenzil új származékainak előállítására
147.552 3 tónikus és relaxáns hatásukkal, továbbá értékes Parkinsonizmus-ellenes, antiemetikus és antihisztamin-hatásukkal tűnnek ki. Ezeknek az új származékoknak a gyógyászati alkalmazása akár a szabad bázis alakjában, akár valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható, tehát nem mérgező' addíciós só vagy kvaternér ammóniumvegyület alakjában történhet. A legelőnyösebb alkalmazási formát azonban a szabad bázisok és a fentebb meghatározott addíciós sók képezik, minthogy ezek mutatják legerősebben a szer gyógyászati hatását és ezeknél tapasztalh^tó^ lo^Vei/pshA a nem Mvára+^s mellékhatások, z td-i_, ak dm i7h vto addíciós sók ' ! il c un =n ) =d k°peittt sók (mint pl. l < 1_ > nlf itjk m ii'o\ foszfátok) vagy i 1 1 \LJ z tt st 1 (pi acetátok, propio-i i > b i mil)' bi-íi oi ok fi maratok, maleátr v o li^ii 4TI i k metán z űfonátok, etánr zu 1 ft i k ivlo t ílli u( k teofillinacetáíok, s,_al teátok, fenol Lt,J.eaiatck, metilen-bisz-/?-oxinaftoátok) vagy ezek helyettesítési termékei említhetők. A kvaternér ammóniumvegyületek közül gyógyászati szempontból elfogadható vegyületek példáiként ásványi vagy szerves savakkal képezett származékok, mint pl. klór-, bróm- vagy jódmetilátok, -etilátok, -alliíáto'k vagy -benzilátok, metilvagy etilszulfátok, benzolszulfonátok vagy ezek helyettesítési termékei említhetők. A találmány szerinti új vegyületek gyógyászati alkalmazása tiszta állapotban vagy valamely hígítószer jelenlétében vagy pedig valamely bevonószerrel ellátott készítmény alakjában. A beadásra a szokásos gyógyszerkiszerelési alakok jöhetnek tekintetbe, így elsősorban az orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas kiszerelési formák. Az alkalmazandó adagok nagysága az elérni kívánt győgyhatástól függ, továbbá a beadás módjától, a kezelés időtartalmától és a kezelendő állat fajtájától is. A szokásos adagok általában a kezelt állat testsúlyának kg-jára számítva 0,1 és 10 mg között lehetnek. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: Az alábbi összetételű elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, állandó keverés közben: 5-(3'-klér-l'-propil)-iminodibenzil 43 g 4-(2! -oxietil)-piperazin 104 g nátrium jodid, tiszta, száraz 24 g metiletilketon 800 g A reakcióelegy lehűlése után az ásványi sókat szűrés útján eltávolítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott száraz maradékot 500 ml benzollal és 500 ml vízzel felvesszük; a benzolos réteget defeantálással elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 250 ml benzollal újból extraháljuk. Az egyesített benzolos kivonatokat háromszor 600 ml vízzel mossuk, majd előbb 320 ml, majd 160 ml, végül pedig ismét 160 ml n-sósavoldattal extra-háljuk; az egyesített sósavas kivcnatckat 100 ml benzollal mossuk, majd 70 ml nátronlúggal (is. = = 1,33) meglúgosítjuk; az olajszerű állapotban kiváló bázis azután gyorsan kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük, a szűrőn vízzel mossuk, majd vákuumban, tömény kénsav felett, éjjelen át szárítjuk. Ily módon 48 g ' 5-[3'-(4"-oxietil-l"-piperazinil)-l'-propil]-iminodibenzilt kapunk, amelynek etilalkoholos oldatban elkészített dimaleátja 191—193 C°-on olvad. A kiindul óanyagként felhasznált 5-(3'-klór-l'-propij)-iminodibenzil előállítása oly módon történhat, hogy 5-(3'-oxi-l'-propil)-imiinodibenzilt benzolos oldatban, piridin jelenlétében tionilkloriddal klórozunk; az 5-(3'-oxi-l'-propi])-iminodibenzil forrpont ja 0.2 mm Hg-oszlop nyomás alatt 165—175 C°, előállítása oly módon történik, hogy 2-klórpropoxi-telrahidropiránt xilolos oldatban, nátriumamid jelenlétében iniinodibenzillei kondenzáltatunk, majd a kapott 5-[3'-(2"-tetrahidropiramil-oxi)-l'-propil]-iminodibenzilt etanolos oldatban sósavas hidrolízisnek vetjük alá. 2. példa: 18 g 5-{3'-(4"-oxietil-l"-piperazinil)-l'-propil]iminodibenz.il 24 ml ecetsavanhidriddel és 120 ml vízmentes piridinnel készített oldatát 6 óra hosszat hevítjük vízfürdőn. A reakcióelegy lehűlése után az oldószereket vákuumban ledesztilMljuk, a kapott száraz maradékot 250 mi éterben oldjuk, az éteres oldatot előbb 100 ml vízzel, majd 200 ml 5%-os. nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül pedig ismét 100 ml vízzel mossuk; ezután az éteres oldatot előbb 90 ml, majd 50 ml, végül pedig 40 ml n-sósavoldattal extraháljuk; a sósavas kivonatokat egyesítjük, 50 ml éterrel mossuk, aktívszénnel színtelenítjük, majd 20 ml nátronlúggal (fs. = 1,33) meglúgosítjuk. Az olaj alakjában kiváló bázist négyszer extraháljuk összesen 250 ml éterrel, majd az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk. Az éter ledesztillálása után 17,1 g 5-[3'-{4"-acetoxietil-l"-piperazinil)-l'-propil]-iminodibenzilt kapunk; ennek dimaleátja, amelyet etilalkoholos oldatban készíthetünk el, 198—199 C°-on olvad. 3. példa: 8,35 g 5-(2'-p-toluolszulfoniloxidetii)-iminodibenzil és 8,2 g l-(2'-oxietil)-piperazin 50 ml vízmentes toluollal készített oldatát 4 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után 75 ml desztillált vizet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd a vizes réteget dekantálással eltávolítjuk. A toluolos oldatot újabb 50 ml desztillált vízzel mossuk, majd 40 ml n-sósavoldattal utána pedig 40 ml 0,1 n sósav oldattal extraháljuk. A sósavas kivonatokat egyesítjük, 50 ml éterrel mossuk, majd nátronlúggal (fs. = 1,33) fenoftaleinra meglúgosítjuk. A különváló bázist 50 ml kloroformmal extraháljuk.A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuum alatt szárazra pároljuk be. A kapott maradékot 60 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 4,9 g o-[2'-(4"-oxietil~piperazino)-etil]-iminodi'banzilt kapunk, amelynek olvadás-' iv-,,n !-!;-, 14ÍJ C°
