147548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinszármazékok előállítására
147.548 9 49. példa: 38.8 g piperazin-hexahidrát 170 ml etanollal készített, 7,3 g hidrogénkloridot tartalmazó oldatához, az oldat forralása közben cseppenik ént hozzáadunk 12,25 g etilklóracetátot. Az oldatot 6 óra hosszat hevítjük visszacsepegő' hűtő alatt, majd lehűtjük és a piperazin-dihidrokloridot kiszűrjük. A szűredéket szárazra pároljuk be, a maradékot kevés vízben oldjuk és feleslegben levő mennyiségű káliumkarbonátot adunk hozzá szilárd állapotban. A keveréket több ízben extraháljuk kloroformmal, a kloroformos kivonatot víztelenítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradék vákuumban való ledesztillálása útján kapjuk az N-etoxikarbonil-metilpiperazint, amely 11 mm Hg-oszlop nyomás alatt 122—124 C° hőmérsékleten átdesztilláló színtelen folyadék. 13.9 g 6-rnetoxi-8-(4-klórbutiramido)-kmolin, 8,8 g N-etoxikarbonil-meülpiperazin, 6 g trietilamín és 50 ml benzol elegyét 15 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 2 n ecetsavoldattal extraháljúk Az ecetsav kivonatot aktívszénnel színtelenítjük, majd ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot egy ízben mossuk vízzel, majd víztelenítjük és az oldószert ledesztilláljuk; maradékként 6-metoxi-8-(4-etoxikarbonil-metilpiperazino-l-oxo-butil~ amino)-kinolint kapunk gyantaszerű anyag alakjában. E termék 12,4 g-ját 248 ml éterben oldjuk és ezt az oldatot 30 perc alatt hozzáfolyatjuk 2,95 g litiumalumíniumhidrid 60 ml éterrel készített szuszpenziójához. A keveréket további 90 percig keverjük és hevítjük visszacsepegő hűtő alatt, majd lehűtjük és a 4. példa szerinti módon elbontjuk. Az éteres fázist különválasztjuk, leszűrjük, víztelenítjük, az étert elpárologtatjuk és a maradékot ledesztilláljuk. A 0,01 mm Hg-oszlop nyomás alatt 230—240 C° hőmérsékleten átdesztilláló termék 6-metoxi-8-(4-N')2-oxietil-(piperazino-butüammo)-kinoliin. E termék trihdrokloridja azonos az 1. példa szerint kapott termékkel. 50. példa: 10,6 g vízmentes nátriumkarbonát és 10 g N-metilpiperazin 150 ml vízmentes acetonnal készített keverékéhez hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 12,7 g 3-klórpropionilkloridot. A keveréket 2 óra 'hosszat keverjük szobahőmérsékleten, azután leszűrjük. A szűredéket csökkentett nyomás alatt kis térfogatra pároljuk be, majd feleslegben levő mennyiségű éteres hidrogénkloridoldatot adunk hozzá. Az oldószert ezután elpárologtatjuk és a gyantás maradékot etanolból átkristályosítj uk. N-34dórpropionil-N'-metilpiper azin-hidrokloridot kapunk termékként, apró, színtelen lemezek alakjában, a kristályos termék 190 C°' hőmérsékleten, felhabzás közben olvad. E hidroklorid 11,35 g-jának és 6-metoxi-8-aminokinolin 8,7 g-jának 50 ml n-propanollal készített oldatát 93 óra hosszat forraltuk visszacsepegő^ hűtő alatt. A reakcióidő vége felé narancs színű szilárd nyag válik ki az oldatból. Az elegy lehűtése után ezt a szilárd terméket, különválasztjuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. 6-metoxi-8-(3-N'-metilpiperazino-3-oxo-propilam:ino)-kinolin-dihidrokloridot kapunk apró, sárga tűkristályok alakjában; e termék 232 C°-on, felhabzás közben olvad. A szabad bázis vizes metanolból a dihidráthoz hasonlóan, finom színtelen tű kristályokban kristályosodik, olvadáspontja 68—78 C°. Az alaposan megszárított bázist a 4. példában leírt módszer szerint 6-metoxi-8-(3-N'-metilpiperazino-propilammo)-kinolinná redukáljuk; ez a termék 0,02 mm Hg-oszlop nyomás alatt 190—192 C° hőrtiérsékleten desztillál át. Trihidrokloridja vizes etanolból narancs színű tűkristáíyokban kristályosodik és 223—225 C°-on olvad. 51. példa: N-3-klórpropionil-N'-etoxikarboinil-piperazint állítunk elő az 50. példában leírt módszerrel; e termék 0,5 mm Hg-oszlop nyomás alatt 164—166 C° hőmérsékleten desztillál át. 12,4 g ilyen klórszármazék és 17,4 g 6-metoxi-8-aminokinoli;n keverékét 6 óra hosszat hevítjük 130 C° hőmérsékleten. A reakcióelegy lehűlése után kapott félszilárd tömeget 100 ml kloroformmal melegítjük, majd a kapott oldatot leszűrjük és szárazra pároljuk be. A maradékot metanolban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, majd átkristályosítjuk, amikor is igen halványsárga, prizmás kristályok alakjában kapjuk a 6-metoxi-8-(3-N'-etoxikarbonil-piperazino-3-oxopropilamino)-kinolint, amely 133—134 C°-on olvad. 6 g ilyen amidot 2 g litiumalumíniumhidriddel redukálunk a 4. példában leírt módszer szerint; 6-metoxi-8-(3-N'~metilpiperazino-propilamino)4rinolint kapunk, amely 0,01 mm Hg-oszlop nyomás alatt 184—188 C° hőmérsékleten desztillál át. E termék hidrokloridja azonos az 50. példa szerint kapott termékkel. 52. példa: 31,6 g N-etoxikarbonilpiperazin 100 ml benzollal készített oldatát adagonként, rázás közben 12,7 g 2-klórpropionklorid 25 ml benzollal készített oldatával kezeljük. Spontán reakció következik be, amelynek során kristályos reakciótermék válik ki az elegyből. Ezután a reakcióelegyet 2 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt, majd lehűtjük és a kivált N-etoxikarbonilpiperazin-hidrokloridot kiszűrjük. A szűredéket bepároljuk és vákuumban ledesztilláljuk; N-2-klórpropinoil-N'-etoxikarbonílpiperazint kapunk, amely 0,1 mim Hg-oszlop nyomás alatt 152—154 C° hőmérsékleten desztillál át és lehűlés közben lassan kikristályosodik. Ezt a klórszármazékot az 51. példában leírt módszer szerint 6-metoxi-8-aminokinolinnal kondenzáltatjuk; 6-metoxi-8-(2-N'-etoxikarbonilpiperazino-l-metil-2-oxo-etilamino)-kinolint kapunk, amely etanolból halványsárga színű lemezek alakjában, kristályosodik, olvadáspontja 129—130 C°. A kapott amidot a 4. példa szerinti módszerrel 6-metoxi-8--(2-N'-metilpiperazino-l-m.etii le i tilaímino)-kinolinná redukáljuk; ez a termék 0,2 mm Hg-oszlop nyomáts alatt 215—225 C°-on desztillál át, trihidrokloridja metanolból narancssárga színű tűkristályok •alakiában kristályosodik és 220—222 C° hőraércékleten olvad.
