147415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szkopinéterek előállítására
147.415 7 léten állni hagyjuk. Ezután vákuum alatt besűrítjük az oldatot, a maradékot 50 mnl kloroformmal felvesszük és kétszer mossuk 20—20 ml jégbehűtött, telített, vizes nátriumkarboinát-oldattal. A kloroformos oldatot magnéziuimszulfáton szárítjuk, a kloroformot vákuum alatt elpárologtatjuk, majd a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk, aminek során a N-etil-e^-acetoxi-nortropinon 0,01 mm Hgoszlotp nyomás alatt 120 és 123 C° közötti hőmérsékleten desztillál át. Az így kapott termék hidrobromidja metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 187— 188 C°-on, bomlás közben olvad. 4,5 g N-etil-6#-aeetoxi-nortropinont 15 ml absz. metanolban oldunk, majd az oldatot autoklávban, 45 C° 'hőmérsékleten, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 8 óra hosszat hidrogénezzük 55 atm. kezdeti nyomás mellett. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, majd a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk; a N-etil-Oß-aeetoxi-nortrapin 0,03 mm Hg-oszlop nyomás alatt 124 és 128 C° közötti hőmérsékleten desztillál át. 3.2 g N-etil-6/S-acetoxi-norti'opin és 0,8 g nátriumkarbonát, keverékéhez 110 C° hőmérsékleten, keverés közben, 1 óra alatt 3,7 g difenilbrómmetáin. 6 ml víamentes. benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet további keverés közben, 4 óra hosszat 125 C° hőmérsékletein tartjuk. Lehűlés után 50 ml vizet és 50 ml benzolt adunk hozzá, összerázzuk, a benzolos réteget eltávolítjuk és a vizes réteget több adagban, összesen 80 ml további benzol mennyiséggel extraháljuk. Az egyesített foenzolos kivonatot ezután töfoib adagban, összesen 150 ml jégbehűtött, 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes sósavas kivonatot 50 ml éterrel mossuk, majd erős hűtés közben 30%-os vizes nátronlúgigal meglúgosítjuk. Az oldatot több adagban, összesen 200 ml benzollal kirázzuk, az egyesített benzoics kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, majd a benzolt vákuum alatt elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml vízmentes éterrel felvesszük és az éteres oldatba száraz bróimhidrogéngázt vezetünk be, míg az oldat pH-értéke 3 nem lesz; ennek során kristályos alakban válik ki a N-etil^6:/?-a:cetoxÍHnortropin-3a-benzhidriléteir-hidroibromid. A kivált terméket leszűrjük és metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Az átkristályosított termék 186—189 C°-on, bomlás közben olvad. 1,0 g N-etil-6.^acetoxi-nortropin-3ff^benzhidrilétert 12 ml etanolban és 10 ml 3 n vizes nátronlúgban oldunk, az elegyet 2 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt; az oldódás csak e forralás során következik be. Ezután az etanolt vákuum alatt eltávolítjuk, a (maradékot 20 ml vízzel kezeljük, majd összesen 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat 20 ml telített nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd a kloroformot vákuum alatt elpárologtatjuk. A maradékot, amely N-etil-6/? -oxi-nortropin-3a--benzhidriléterből áll, benzol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 129—131 C°. 3 g N-etil-6/?-oxi-nortropin-3a4}enzhidriléter 9 ml vízmentes kloroformmal és 0,72 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0,67 ml metánszulfonsavkloridot adunk, aminek hatására gyenge melegedés következik be. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd ezt követően 3 óra hosszat gyenge forrásban tartjuk, visszacsepegő hűtő alatt. Kihűlés után a reakcióelegyhez 21 ml kloroformot adunk és hat adagban, összesen 40 ml 8%-os nátriumkarbonátoldattal kirázzuk. A kloroformos oldatot ezután rnagnéziumszulfáton szárítjuk, a kloroformot vákuumban elpárlogtatjük és a ' maradékot alumíniumoxidon fcromatografáljuk; az eluálást benzol és petroléter 1 :1 arányú elegyével végezzük, ily módon N-etil-6/S-meziloxi-nortropin-3a-benzhidrilétert kapunk az; eluátumban. E termék azonosítása a naftalin-l,5-diszulfonát előállítása útján történhet. A metanol és éter elegyéből kristályosított N-etil-6^-meziloxi-nortropin-3a-foenz;hidrJléter-naf tali n-1,5-diszu.lf onát 180—181 C° hőmérsékleten, bomlás közben olvad. A naftalin-l,5~diszulfonátot a nyers N-etil-6/?-meziloxi-nortropii n-3a-benzhidroléter'ből kromatográfiai tisztítás nélkül is előállíthatjuk az alábbi módon: 1,86 g olajszerű terméket 1 ml absz. metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,89 g 769 /o-os naftalin-l.o-diszulfonsav 1 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet néhány óra hosszat jégszekrényben állni hagyjuk, majd a kristályos alakban kivált N-etil-6/^meziloxi-nortiropin-3 cr-benzhidriléter-naftalin-l,5-diszulfonátot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék 180—181 C°-on, bomlás közben olvad. 5,2 g N-etil-fiö-mieziloxi-nortropin-Sa-íbenzihidrilétert, 10,4 ml trietílamint és 3 csepp dietilanilint nitrogén-légkörben bombacsőbe zárunk és 2 óra hosszat hevítjük 125—130 C° hőmérsékleten. Ezután a toombíicső tartalmát erősen lehűtjük és a hígan folyó részt dekantáljuk. A világossárga oldatot vákuum alatt bepároljuk, 50 ml kloroformmal felvesszük és 50 ml telített, vizes nátriumkarbonátoldattal mossuk. A kloroformos oldatot magnéziumszulfátoin szárítjuk, a kloroformot és a trietilamin maradékát vákuum alatt eltávolítjuk. Az így kapott N-etil-6,7-nortropenil-3ff-benzhidrilétert közvetlenül dolgozzuk fel tovább. E vegyület 1,9 g-ját 20 ml metilénkloridlban oldjuk és hűtés közben 610 rag trifluorecetsavat adunk hozzá, majd ezt az elegyet keverés közben, legfeljebb 25 C° hőimérsékleten, 30 perc alatt egy oly trifluorecetpersav-oldatíal elegyítjük, amelyet 2,25 g trifluorecetsavainhidrid 0,32 g 90%-os hidrogénperoxiddal való oxidálása és a termék 10 ml metilénkloridban való oldása útján készítettünk. Az oldatot ezután még további 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd több adagban összesen 100 ml vízzel extraháljuk, az, egyesített vizes oldatot 30%-os vizes nátriumhidroxidoldattal lúgosra állítjuk be és több adagban, összesen 150 ml kloroformmal extraháljuk. Az; egyesített kloroformos kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk, majd a kloroformot vákuum alatt elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot alumíniumoxid on kromatografáljuk; benzol és petroléter 1 :4 arányú elegyével történő eluálás útján N-etil-norszíkopin-benz;hidrilétert;(N-etil-6,7^epoxi-nortropin—3a-benzihidrilétert) kapunk.
