147343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid vegyületek előállítására
2 147.343 folytatható le. Katalizátorként előnyösen valamely bázisos vegyület, pl. valamely alkálifémhidroxid, mint nátrium- vagy káliumhidroxid, valamely alkálifémikarbonát, minit nátrium- vagy káliumkarbonát, valamely alkáliíómamid, mint nátriumamid, valamely kvaternér ammóniumhidroxid, mint benzilammóniumhidroxid, vagy valamely kvaternér ammónium-funlkciós gyanta. Oldószerként valamely közömbös oldószer alkalmazható, mint valamely aromás szénhidrogén, pl. benzol vagy toluol, valamely éter, pl. dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy valamely keton, pl. aceton vagy metiletil'keton. Előnyösen alkalmazható oldószerként a felhasznált HN\ általános képletű \R' amint és számottevő1 mennyiségű vizet 'tartalmazó közegben is. A HN\ általános kepletű amin helyett \R' alkalmazhatjuk ennek az aiminnak valamely sóját, pl. a hidrokíloridját is; ebben az esetben az alkalmazásra kerülő bázisos katalizátor előnyösen az alkálifémek hidroxidjai közül választható, így pl. nátrium- vagy káliumhidroxid lehet. A találmány szerinti eljárással előállított új szteroid-vegyületek figyelemre méltó farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Egyesek közülük igen hatásos koszorúér-tágítők, másokat pedig jelentékeny anaibolizáló hatás jellemez. Koszorúértágító hatásukkal elsősorban azok tűnnek ki, amelyek a 16-helyzetben pirrolidino-, piperidino-, benzilamino- vagy hexilamino-csoporttal, az: anabolizáló hatású vegyületeik közül viszont elsősorban azok említhetők meg, amelyek a 16-helyzetben oxipiperidino-, vagy oxialkilpiperidino-cso porttal vannak helyettesítve. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek gyógyászati alkalmazása szabad bázis vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható savval képezett só, pl. hidroklorid, szulfát, mialeát, fumarát, oxalát, metánszulfonát sib. alakjában történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 1 g lß, 3#-dioxi-20-keto-/l5,i6-pregnadién 17,5 ml dioxánnal készített oldatához 2,5 ml pirrolidint adunk, majd 0,25 g szemcsézett káliumhidroxid 7,5 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá; az így kapott elegyet 17 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a vizes réteget dekantálással különválasztjuk és 2X10 ml dioxánnal extraháljuk; a dioxános kivonatot hozzáadjuk a szerves oldószeres fázis főtömegéhez. Ezt az egyesített szerves fázist 20 mim Hg-oszlop nyomás alatt kb. 5 ml térfogatra sűrítjük be. Ezután 100 ml víz hozzáadása útján lecsapjuk a terméket; leszűrés után vízzel mossuk és vákuumban, tömény kénsav felett szárítjuk; 1,12 g 1^, 3/5-dioxi-16-pirrolidino-20-keto-/J5-pregmént kapunk, amely' 75%-os metanolból való átlkristályosítás után 120—125 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált Iß, 3/5-dioxi-20-keto-ZÍ3,i6-pregn:adiént E. B. Herschberg és munkatársai (J. Am. Qhem. Soc. 79, 4814 (1957) szerint a ruszkogeninből, neoruszkogenin'ből vagy e kettő keverékéiből — amint ez a Ruscus aculeatus L. gyökereinek extrafcciőja útján nyerhető (vö. Sannié, Oh. és Lapin, H., Bull. Soc. Chim. Fr., 1552 és 1556 (1955); Bull. Soc. Chim. Fr. 1237 (1957) — állíthatjuk elő, az oldallánc lebontása útján. 2. példa: 6 g Iß, 3^-dioxi-20^keto-ZÍ5,i6-pregnadién 105 ml dioxánnal készített oldatához 15, ml piperidint adunk, majd 1,5 g szemcsézett káliumhidroxid 45 iml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Ezután az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószereket vákuum alatt elűzzük. A kristályos maradákot 100 ml vízzel felvesszük, leszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban, tömény kénsav felett, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 7,14 g lß, 3i/?-dioxi-'18-piperidino-20--keto-Zl5-pregnént kapunk, amely 75%_ ° lS 'metanolból történő átkristályosítáe után 119—121 C°-on olvad. 3. példa: A 2. példa szerinti imádon dolgozunk, csupán azzal az eltéréssel, hogy 6,46 ig lß, 3/?-dioxi-20--keto-zÍ5,io-pregnadiéniből, 112 ml dioxánból, 16 ml benzilaminból, 1,6 g szemcsézett káliumhidroxidból és 48 ml vízből indulunk ki. 7,25 g nyers lß, 3/>-dioxi-16-1benzilamino-20--keto-/1r>-pregnént kapunk, ezt tisztítás végett 35 mi acetonbam oldjuk, áktívszénnel színtelenítjük, majd 35 ml hexán lassú hozzáadása útján lecsapjuk a terméket. Az ily módon kapott lß, 3^-dioxi-16-benzil~ amino-20"k'eto-zÍ5-pregnén mennyisége 5,25 g, olvadáspontja 93—96 C°. 4. példa: A 2. példa szerinti módon dolgozunk, csupán a következő kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 6 g lß, 3A>-dioxi-20-keto-/ d5, 1 f > -p'regnadién, 105 ml dioxán, 45 ml 33%-ofí vizes etilatmin oldat, 1,5 g szemcsézett káliumhidroxid és 15 ml víz. 6,4 g nyers terméket kapunk; ezt tisztítás végett 60 ml n/3 sósavoldatiban oldjuk; a csekély oldhatatlan maradék leszűrése után a bázist 20 ml n/1 nátriumhidroxidoldat hozzáadása útján lecsapjuk, leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban, tömény kénsav felett megszárítjuk. 5,63 g lß, 3ß-dioxi-16-etilaimino-20-keto-/!5-pregnén't kapunk, amely 108—112 C°-on olvad. 5. példa: A 2. példa szerinti módon dolgozunk, de a 15 ml piperidin helyett 15 ml 4-etil-piperazint alkalmazunk; a nyers termék metanolból való kristályosítása után 5,3 g lß, 3^-dioxi-16-(4'-etil-l'-pipera-
