147277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szpirán-vegyületek előállítására

2 147.277 tunk egymással, vö. Canadian Journal of Chemistry, 35, 662 (1957). A találmány szerinti új vegyületek N-alkilszármazékai a 3',4,-dihidro-szpiro-[ciklohexán-l,l'-(2'H)-izokinolin] aminocsoportjának alkilezése útján állíthatók elő. Az alkilezést közvetlenül, alkilhalogmiddel, -alikiliszulfáttal vagy allkilszulfonátttal való reagáltatás útján végezhetjük. A metilezés formaldehid és hangyasav elegyével való reagáltatás útján történhet. Végezhetjük az: alkilezést lépésenként is oly módon, hogy az amint először karbonsavhidriddel vagy karbonsavhalogeniddel megacilezzük, majd a kapott amidovegyület karbonilcsoportját vízmentes közegben, valamely közömbös oldószer, mint pl. éter, tetrahidrofurán vagy benzol jelenlétében alkálifémhidriddel, mint pl. litiumalumíniumhidriddel redukáljuk. A redukciós termék elkülönítése, amint ezt az, alábbiakban részletesebben ismertetni fogjuk, a reakcióelegy vizes közeggel való kezelése után történik. A találmány szerinti új vegyületek N-oxialkilszármazékainak előállítása a 3',4'-dihidro-szpiro-[ciklohexán-l,l'-(2'H)-izokinolin] aminócsoportjának oxialkilezése útján történhet. Erre a célra többféle különböző eljárás alkalmazható. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az amint valamely halogénalkán karbonsav-észterrel reagáltatjuk, majd a kapott terméket a megfelelő alkohollá redukáljuk. Így pl. a N-/?-oxietil-sziármazékot úgy állítjuk elő, hogy az amint etil-brómacetáttal reagáltatjuk (e reakcióhoz az amint feleslegben alkalmazzuk, hogy lekösse a felszabaduló hidrogénbromidot), majd a kapott N-etoxikarbonilmetil-származékot fémhidriddel, mint pl. litiumalumíniumhidriddel redukáljuk, végül pedig a reakcióelegy vizes közeggel való kezelése után a terméket elkülönítjük. Ugyanezt a vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy az amint etilénoxiddal vagy 2-brómetanollal reagáltatjuk. Az N-oxialkil-sorozat egyéb vegyületeit oly módon állíthatjuk elő, hogy az amint alkilénoxiddal vagy halogénalkanollal oxialkilezzük, vagy pedig több lépésiben folytatjuk le az előállítást, halagéinalkánkarbonsavészterrel való reagáltatás és ezt követő' redukció útján. A kívánt N-alkil- és N-oxialkil-származékoknak a ciklusos amidből, tehát a 3',4'^dihidro-3'-oxo-Bzpiro-ciklohexán-1,1 '-(2'H)-izokinolin-ból történő előállítása során kielégítő eredményei járhatunk el oly módon is, hogy a műveletek sorrendjét felcseréljük, tehát először az \ NH aminocsoport alkilezését vagy oxialkilezését folytatjuk le, majd ezt követően redukáljuk a karuoniicsöportot. A találmány szeriint előállított vegyületek gyakorlati felhasználása során e vegyületeket szabad bázis alakjában vagy különböző szervetlen vagy szerves savakkal való elegyítés útján képzett, nem mérgező hatású addiciós sók alakjában alkalmazhatjuk. Sóképzésre alkalmas savak példaként a sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, kénsav, . ecetsav, ibenzoesav, citromsav, maleinsav, almasav, glukónsav, aszkorbinsav és hasonlók említhetők. A találmány szerint előállított vegyületek értékes gyógyszerek. A központi idegrendszerre gyakorolt depresszív hatásukkal tűnnek ki, különösen pedig kataleptoid és antikonvulzáns szerekként alkalmazhatók. Igen jól alkalmazhatók az anesztézia, valamint a túlingerlékenységi állapotok kezelése terén. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 140 g foszforpentoxid és 140 g 85%-os foszforsav keverékéhez 12 g fenilacetamidot és 9 g ciklohexanont adunk. A reakcióelegyet 8 óra hosszat hevítjük 95—100 C° hőmérsékleten, majd 1 liter vízbe öntjük az elegyet. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, majd 35 ml forró benzollal oldjuk. Az oldatot leszűrjük és a forró szüredéket 60 ml izooktánnal hígítjuk, majd lehűlni hagyjuk. A kiváló terméket elválasztjuk, majd benzol és izooktán keverékéből átkristályosítjuk. Ily módon 3',4'-dihidro-3'-oxo-szpiro-[cik]ohexán-l,r-(2'H)-izokinolin]-t kapunk, amely kb. 178—179 C°-on olvad. 5 g 3',4'-dihidro-3'-oxo-szpiro-[ciklohexán-l,l'-(2'H)-izokínolin] 250 ml dioxánnal készített oldalához 5 g rézkromit katalizátort adunk. A reakcióelegyet nagynyomású hidrogénező készülékben kb. 280 atm. hidrogénnyomás alatt folytonos keverés közben hevítjük. A reakció 150 C° hőmérséklet elérésekor könnyen végbe megy. Mindaddig folytatjuk a reakciót, míg az elméleti hidrogénmennyiség felhasználásra nem kerül. Ehhez; kb. 2 órai időre van szükség; ezalatt a hőmérsékletet kb. 150 C°-ról fokozatosan kb. 250 C°-ra emeljük. A reakcióelegyet lehűlés után leszűrjük, a szüredéket csökkentett nyomás alatti desztilláció útján szárazra pároljuk be. A maradékot 100 ml éterben oldjuk, majd az oldatot izopropilalkoholban oldott hidrogénklorid némi feleslegével kezeljük; a kicsapódó terméket szűrőn összegyűjtjük, majd metanol és éter keverékéből átkristályosítjuk. Termékként 3',4'-dil

hid;ro-szpiro-[ci!klohexán-l,-l'-(2'H)-izokinolinj-hidrokloridot kapunk, amely kb. 268— 269 C° hőmérsékleten olvad. A szabad bázis szerkezeti képlete az alábbi: NH 2. példa: 6 g litiumalumíniumhidrid 600 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzió] át visszacsepegő hűtő alatt hevítjük, miközben a készülék egy 5,5 g 3',4'-dihidro-3'-oxo-szpiro-[ciklohexán-l,r-(2'H)-izokinolin]-t tartalmazó folytonos extraktorral áll összeköttetésben oly módon, hogy az utóbbi ve^-