147277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szpirán-vegyületek előállítására

147.277 i> gyület fokozatosan bevezetésre kerül a reakcióéi egybe. Ez a művelet jól végrehajtható olyan háromnyakú lombikban, amelynek egyik nyakában keverőberendezés, másik két nyakának egyikében pedig Soxhlet-készülék van felszerelve. Az éteres szuszpenziót mindaddig keverjük és hevítjük visszacsepegő' hűtő alatt, míg a 3',4'-dihidro-3'-oxo-szpiro-[ciklohexán-l,r-(2'H)-izokinolin] teljes mennyisége az extraktorból a reakcióelegybe nem kerül, majd még néhány óra hosszat tovább folytatjuk a keverést és a hevítést. Általában 18 órai ilyen hevítésre szokott szükség lenni. Ezután a reakcióelegyet 6 ml víz, 4,5 ml 20%-os nátriumhídroxidoldat és végül 21 ml víz egymásutáni hozzáadása útján elbontjuk. Az egész keveréket leszűrjük, majd az éteres oldatot különválasztjuk és izopropilalkoholban oldott hidrogénklorid feleslegével kezeljük és utána lehűtjük. A lecsapódott terméket szűrőn összegyűjtjük, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Termékként 3',4'-dihidro-szpiro-[ciklohexán-l,l'-(2'H)-izokinolinj-hidrokloridot kapunk, amely kb. 268—269 C° hőmérsékleten olvad; ez a termék azonos az 1. példa szerint kapott termékkel. A szabad bázist a hidroklorid vizes oldatának nátriumhidroxiddal való meglúgosítása útján nyerhetjük. A kívánt terméket, a 3',4'-dihidro-szpiro-[ciklohexán-l,r-(2'H)-izokinolin]-t éterrel történő extrakció és az oldószer elpárologtatása útján nyerhetjük. 3. példa: A 8,08 g 3',4'-dihidro-szpiro-[ciklohexán-l,r-{2'H)-izokinolin], 3,32 ml absz. hangyasav és 3,5 g 38%-os formaldehid elegyítése útján kapott reakcióelegyet 3 óra hosszat hevítjük kb. 90—100 C° hőmérsékleten. Ezután a elegyet hirtelen lehűtjük, 30 ml éterrel hígítjuk, 5 n nátriumhidroxidoldat feleslegével meglúgosítjuk, majd több adag éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot víztelenítjük, majd izopropilalkoholban oldott hidrogénklorid csekély feleslegével kezeljük. A kicsapódó oldhatatlan hidrokloridot szűrőn összegyűjtjük, majd izopropilalkohol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon kaphatjuk a kívánt hidrokloridot, amely kb. 243—244 C°-on olvad. A szabad bázist, az N-metil-3',4'-dihidro-szpiro-[ciklohexán-l,l'-(2'H)-izokinolin]-t a hidroklorid vizes oldatának meglúgosítása útján nyerhetjük. A szabad bázis szerkezeti képlete az alábbi: N—CH3 4. példa: A 8,08 g 3',4'-dihidro-szpiro-[cíklohexán-l,r-(2,H)-izokinolin], 4,3 ml ecetsavanhidrid és 40 ml benzol elegyítése után elkészített reakcióelegyet 24 óra hosszat hagyjuk állni kb. 25 C° hőmérsékleten, majd egy óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A lehűlt reakcióelegyet előbb vízzel, majd híg sósavval, végül pedig híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, A benzolos oldatot ezután szárazra pároljuk be és a maradékot izooktánból átkristályosítjuk. Ily módon N-acetil-3',4'- dihidro- szpiro-[cikIdhexán-l,-'-(2'H)- izo'kinolin]-t kapunk, amelynek olvadáspontja kb 92— 93.C°. E vegyület 6,8 g-ját 15 ml meleg benzolban oldjuk, az oldatot 40 ml éterrel hígítjuk, majd ezt az oldatot 10 perc alatt, folytonos keverés közben 2 g litiumalumíniumhidrid 200 ml éterrel készített szuszpenzió jáboz csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután 3 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, majd 2 ml víz, 1,5 ml 20%-os nátriumhidroxidoldat és 7,5 ml víz egymásutáni hozzáadása útján elbontjuk, végül pedig leszűrjük. Az éteres oldatot elkülönítjük, vízmentessé tesszük, majd izopropil alkoholban oldott hidrogénklorid csekély feleslegével kezeljük. A kicsapódott terméket elkülönítjük és metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk; ily módon N-etil-3',4,

'-dihidro-szpiro-[ciklohexán-1,1'- (2'H)-izokinolin]-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja kb. 246—247 C°. 5, példa: A 4,04 g 3',4'-di'hidro-szpiro-[ciklohexán-l,r-(2'H)-izokinolin], 2,2 g propionsavanhidrid és 40 ml benzol elegyítése útján kapott reakcióelegyet 48 óra hosszat hagyjuk állni kb. 25 C° hőmérsékleten, majd egymás után híg sósavval és híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk az elegyet. A különvált benzolos oldatot víztelenítjük és szárazra pároljuk be. A maradékot, amely nyers N-propionil-3',4'-dihidro-szpiro-[ciklohexán-l,l'-(2'H)-izokinolin]-ból áll, 40 ml vízmentes éterben oldjuk és ezt az éteres oldatot fokozatosan hozzáadjuk 2 g litiumalumíniumhidrid 200 ml éterrel készített eis állandó keverésben tartott szuszpenziójához. A reakcióelegyet 3 óra hosszat forraljuk viszszacsepegő hűtő alatt, majd lehűtjük és 2 ml víz, 1,5 ml 20%-os nátriumhidroxidoldat és 7,0 ml víz egymásutáni hozzáadása útján elbontjuk. A keveréket leszűrjük, az éteres fázist víztelenítjük és szárazra pároljuk be. A maradékot vákuumban ledesztilláljuk; ily módon N-propil-3',4'-dihidro.szpiro-[ciklo,hexán-l,l'-(2'H)-izokinolin]-t kapunk. Ezt a terméket a 0,08 mm Hg-oszlop nyomás alatt 106—108 C° hőmérsékleten forró frakció összegyűjtése útján nyerjük. A fenti termék víziben oldódó hidrobromidját oly módon állíthatjuk elő, hogy a szabad bázis éteres oldatát propilalkoholban oldott hidrogénbromid csekély feleslegével kezeljük. A citrátot oly módon nyerjük, hogy a szabad bázis metanolos oldatához metanolos citromsavoldatot keverünk, majd az elegyet kis térfogatra töményítjük be. 6. példa: A 4,04 g 3',4'-dihidro-szpiro-[ciklohexán-l,l'-(2'H)-izokinolin], 3,2 g vajsavanhidrid és 20 ml benzol elegyítése útján kapott reakcióelegyet 24 óra hosszat hagyjuk állni kb. 25 C° hőmérsékleten, majd 2 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt for-