146640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-azauracil és származékai előállítására

ú Megjelent: 1960. május 15. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.640. SZÁM 12. p. 6—10. OSZTÁLY — SO—600. ALAPSZÁM Eljárás 6-azauracil és származékai előállítására SPOFA, spojené farmaceutické závody, národni podnik, Praha, Csehszlovákia Feltaláló: Dr. Jifi Gut vegyészmérnök, Praha A bejelentés napja: 1958. január 21. Csehszlovákiai elsőbbsége: 1957. január 25. A 6-azauracil (3,5-d!Íoxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,4-triazon) kancerosztatikus és bakteriosztatikus hatású vegyület. Szintetikus előállítására eddig három eljárás volt ismeretes. Az első eljárás szerint (W. Seibert, Ber. 30, 494, 1947.) glioxilsav-szemikarbazont ciklizálnak híg nátronlúggal való huzamos forralás útján. Ez az eljárás igen egyszerű, hozama azonban gyenge. A második szintézis (E. B. Barlow és A. T. Welcher, J. Am Chem. Soc, 78, 1258, 1956.) kiinduló anyaga nátriummezoxalát, amelyet az első lépésben tioszemikarbaziddal kondenzálnak. Az így kapott 3-<merkapto-51oxi-l,2,4-triazin-6-karbonsavat azután metiljodiddal reagáltatják a megfelelő metiltio-származék előállítása céljából, majd ez utóbbit sósav és ecetsav segítségével a 3,5-dioxo-származékká hasítják fel. Az eljárás utolsó lépésében felemelt hőmérsékleten történő dekarboxilezés útján kapják meg a kívánt 6-azauracílt. A harmadik módszer {Elvira A. Falco, Pappas E, Hitehings G. II., J. Am. Chem. Soc., 78, 1938, 1956.) hasonló az előbbihez, amennyiben szintén nátrium-mezoaxalátból és tioszemikarbazidból indul ki, csupán a szulfhidril-csoport hidroxilra való kicserélése történik eltérő .módon. Itt ezt a célt salétromsavval vagy alkalikus káliumpermanganát oldattal való oxidáció útján érik el, minthogy a szulfhidril- vagy tioxo-csoport hidroxil- vagy oxocsoportra való kicserélésének szokásos módszerei ebben az esetben nem vezetnek eredményre. Az említett két módszer alkalmazása a viszonylag nehezen hozzáférhető mezoxálsav felhasználását teszi szükségessé, emellett a szintézis lefolytatásához jelentős számú reakciólépésre van szükség. Azt találtuk, hogy a 6- azauracil é 6-helyettesítésű származékai egyszerű módon és jó termelési hányadokkal állíthatók elő1

, ha a glioxilsav tioszemikarbazonját alkalikus oldatban ciklizáljuk, majd a szulfhidril- vagy tioxo-csoportot a közbenső termék vizes klórecetsav oldattal való hevítése útján cseréljük ki hidroxil- vagy oxo-csoportra. Az e műveletsor folyamán lejátszódó reakciókat az alábbi reakcióegyenletek szemléltetik, amelyekben az azauracil két tautomér alakja szerepel: N /\ HC NH I I HOOC CS \ rra2 N X\ HC NH I I O = C CSH \/N H N HC * NH II o = c V c = o \/ N I H N • \ HC N I I HOC C = S \/ N N /\ HC N I I HOC COH \/ N