146484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklintermékek előállítására

0 Megjelent: 1960. április 1. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.484. SZÁM ' 12. o. 1-25. OSZTÁLY — SO—631. ALAPSZÁM Eljárás tetraciklin-termékek előállítására SPOFA, sdruzení podnikű pro zdravotnickou vyrobu, Prága (Csehszlovákia) Feltalálók: dr. Rokos Josef gyógyszerész, dr. Málék Prokop, dr. Burger Mikulás mérnök, Procházka Pável, dr. Veres Karel és Kolc Jifí, valamennyien prágai lakosok A bejelentés napja: 1958. október 21. Csehszlovákiai elsőbbsége: 1957. október 22. A tetraciklin-csoportbeli antibiotikumok adagolása esetén gyakran lépnek fel nemkívánatos mellékhatások, mint nausea, hányás, gyomor- és bélpanaszok, hasmenés és hasonlók. Ezek kétségessé tehetik a tetraciklinnel történő gyógykezelés sikerét. E mellékhatások tulajdonképpeni oka ma még teljesen ismeretlen;- Elz -az—oka—annak-,- hogy az embergyógyászatban eddig nem volt lehetséges egy új felfedezésnek a hasznosítása, nevezetesen annak a nem régen felismert ténynek, 'mely szerint a citromsav növeli a klórtetraciklin vérszintjét a kísérleti állatokban; joggal tartottak attól, hogy a kellemetlen' mellékhatások szintén fokozottabb mértékben jelentkeznek, párhuzamosan az antibiotikumnak a vérben megnövekedett koncentrációjával. Azt találtuk, hogy a fentebb említett mellékhatásokat az emésztési enzimek — elsősorban az amiláz és a lipáz — gátlása okozza. Felismertük azt is, hogy ez a gátlás, amely főként az embernél jelentkezik, bizonyos szerves sav-aminok, pl. citrát vagy tartarát-ion segítségével teljesen feloldható. A mellékhatásként fellépő gyomor- és bélzavarokat kizárólag az emésztési enzimeknek a tetraciklin-antibiotikumok általi gátlása okozza. A fentebb említett szerves anionok jelenlétében azonban ezek az antibiotikumok — mint pl. a klórtetraciiklin, oxitetracJklin és tetraciklin — sem a különböző anyagok felszívódására, sem pedig a normális enzimtevékenységre nem képesek befolyást gyakorolni. A íbiológiai reakció mechanizmusára vonatkozó e tapasztalatok módot nyújtottak arra, hogy a gyógyászatot új gyógyszerekkel gazdagítsuk; ezek az új gyógyszerek vagy a tetraciklin-antibiotiikumok és a szerves savak (pl. citromsav vagy borkősav) egyszerű keverékéből, vagy pedig az említett antibiotikumoknak e szerves savakkal képezett sóiból (pl. citrátjáből vagy tar tara tj ából) állnak. Ezek a sók, amelyek könnyen előállíthatók tiszta állapotban, különösen előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban, akár orális, akár parenteriális úton. A tetraciklin-csoportbeli antibiotikum-készítmények előállítására vonatkozó új eljárást a találmány értelmében tehát az jellemzi, hogy a tetraciklin-antibiotikumokat akár szabad állapotban, akár sóik alakjában szerves savaikkari —-előnyösen citromsavval vagy borkősawal — vagy e savak vízben oldható sóival keverjük, és esetleg a tetraciklin-antibioitikumnak a szerves savval ily módon képezett sóját elkülönítjük. A korábban folytatott állatkísérletek eredményei alapján várható volt, hogy az ily módon előállított új tetraeiklin-készítményekkel emberek esetében is az antibiotikum nagyobb koncentrációja lesz elérhető. Ezzel szemben nem volt várható, hogy emberek esetében a szerves savanionok jelenléte a nemkívánatos mellékhatésok teljes kiküszöbölését fogja eredményezni. A fentebb említett antibiotikumok emberi szervezetben mutatott hatás^mechanizmusának a felderítése lehetővé tette ezeknek az antibiotikumoknak olyan nagy adagokban való (akár parenterális, akár orális) alkalmazását, amilyenek eddig toxikus mellékhatások kiváltása nélkül nem voltak alkalmazhatók. Ez a tény a jelen találmány elsőbbségi napja előtt nem volt a szakirodalomban említve. Ugyanakikor megemlíthetjük az antibiotikumok koncentrációjának — önmagában ismert — megnövekedését a kutyáik vérében. Valószínűleg szoros összefüggés áll fenn az emésztési enzimek gátlása és a tetraciklin-anti'biotikum felszívódási módja között; az antibiotikum ugyanis — ha citromsav vagy más hasonló szerves sav nincsen jelen — felgyülemlik a belekben és ott megtámadja az egészségi szempontból igen nagy fontosrságú nem pátogéh bélflórát. A citromsav vagy más hasonló szerves sav távolléte gátolja ilyen eseteikben bizonyos tápanyagok, .mint a keményítő,