146484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklintermékek előállítására

2 1Í6.484 zsíros anyagok, olajok és .másdk lebontódását és felszívódását is. Annak a ténynek a felismerése, hogy a fentebb említett káros mellékhatások és egyéb kellemetlenségek teljesen kiküszöbölhetőik az antibiotikum citromsavval vagy hasonlóval való egyszerű kombinációja által, önmagában újszerű; ez a felismerés egyáltalán nem volt előre látható annak az önmagában isimert ténynek az alapján, hogy az antibiotikum koncentrációja a kutyák vérében növelhető a fentebb említett módon. Ez az új felismerés lehetővé tette a tetraciklin-antibiotikumoknak olyan nagy adagokban való alkalmazását, amilyenek eddig egyáltalán nem voltak lehetségesek orális alkalmazásiban, és amilyenek az igen határozott módon jelentkező toxikus mellékhatás miatt parenterálisan sem lehetett eddig alkalmazni. Ezenfelül a találmány nagymértékben meg is könnyíti az ilyen antibiotikumok parenterális alkalmazását a szóban forgó citrátok és tartarátok vízben való jó oldhatósága folytán. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 45 ml 0,1 n metanolos vagy etanolos NaOH-oldathoz 1,6 g fclórtetraciklin-hidrokloridot adunk és az elegyet 10 percig erőteljesen keverjük. Ezután az elegy pH-értékét 7—7,5-re állítjuk be. A nem oldódó részt elválasztjuk és csekély mennyiségű dioxánnal átmossuk. A szűredékhez ezután hozzáadjuk 0,60 g citromsav 10 ml absz. etilalkohollal készített oldatát. Az elegyet vízsugárszivattyúval létesített vákuum alatti bepárlás útján 20 ml térfogatra besűrítjük, amikor is szilárd anyag kezd az oldatból kiválni. Ekkor az elegy térfogatát albsz. etilalkohol hozzáadása útján 80 iml-re egészítjük ki, majd az elegyet tartalmazó lombikot —15 C°-ra hűtjük le, éjszakán át ilyen hőmérsékletű hűtőszekrényben hagyva a lombikot. Ezután a kivált kristályos csapadékot elkülönítjük, absz. alkohollal mossuk és foszforpentoxidos exiszitókátoríban megszárítjuk. 0,9—1,0 g sárga port kapunk. A hozamot megnövelhetjük, ha az anyalúgot vízsugárszivattyú által létesített vákuum alatt szárazra pároljuk; a maradékot absz. alkohollal mossuk, szűrjük és a szűredéket szárazra pároljuk. Az ily módon kapott klórtetraciklin-citrát sárgás amorf por, amely vízben igen könnyen oldódik. Olvadáspontja 180—185 C° (bomlás közben). Az anyag 70 C°-on elveszti a kristályosodás alkalmával megkötött alkoholt. Spektrográfiai meghatározás útján kimutatható, hogy az anyag 72% klórtetraciklint tartalmaz. 2. példa: 1 mól klórtetraciklint 2 vagy több mól citromsavval keverünk össze. Ez a keverék akár közvetlenül, akár vizes oldat alakjában alkalmazható klinikailag. Citromsav helyett ugyanilyen mólarányban a citromsav vízben oldható sóit is alkalmazhatjuk. Készíthetjük a keveréket pl. klórtetraciklin-liidroklorid, citromsav és nátriumbikarbonát összekeverése útján is; a nátriumbikarbonát alkalmazandó mennyiségét a citromsav kívánt semlegesítési fokának megfelelően szabjuk meg. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a tetiraciklin-osoportba tartozó, akár orális, akár parenterális alkalmazásra szolgáló antibiotiíkum-Tkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a tetraciíklin-cisoportbeli antibiotikumot vagy ennek valamely sóját citrornsawal vagy borkősawal, vagy e savak valamely vízben oldható sójával keverjük, és esetleg elkülönítjük az ily módon képződött citrátot vagy tartarátot. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a tetraciklin-csoportbeli antibiotikumot vagy annak valamely sóját citromsavval vagy boirkősavval és nátriumíbikarbonáttal keverjük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 60192. Terv Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21-23.