146376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oleandomycin acilésztereinek előállítására
146.376 7 Hasonló módon 1,2,3-tributiriloleandomycint (Qp. 99—101 C°) kaptunk, ha az előbb ismertetett műveletekkel 'kapcsolatban, vajsavanlhidridet használtunk acilezőszerként. Azonfelül 1,2,3-trivaleriloleaindomycint és 1,2,3--trikaproiloleandomycint is állítottunk elő oly módon, hogy oleandoanycint vízmentes valeriánsavvial, illetve vízmentes kaproilsavval hoztunk reakcióba. 5. példa: 270 g 1,2,3-triacetiloleandomycininek 2,2 liter metilalkoholos oldatát szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagytuk. Ezen idő elteltével a reakcióoldatot száradásig elpárologtattuk, amikor is amorf reziduumot kaptunk, melyet 1,8 liter dietiléterben feloldottunk. Az éteres oldat elpárologtatásával a kristályos 2,3-diacetiloleandomycint kvantitatív kitermelésiben kaptuk. Egy változatnál ugyanezt a diésztert kaptuk, a metilalkoholos oldatból 7 liter víz hozzáadását követő kicsapással. További fél óráig állandó kavarás következett, amíg a kívánt termék kristályosodása meg nem kezdődött. A kristályos anyagot azután , megszűrtük, szobahőmérsékleten, súlyállandóság eléréséig levegőn megszárítottunk. A kitermelt nyerstermék súlya 225 g volt. Ennek az anyagnak további tisztítását úgy végeztük, hogy etilacetát-petroleuméterből újrakristályosítottuk, miáltal tiszta 2,3-diacetiloleandomycint kaptunk, négyszögletes lemezeik alkotta, jellegzetes csomók alakjában, melyeknek tulajdonsága a következő volt: Qp. 182 C°, (decomp.) Ta]D 2S°_i9 (c, 1; MeOH); pK' a 7.7 (EtOH:H 2 0); 1,2,3-triacetiloleandoimycin hiteles mintájával való összekeverés után k!b. 12—27 C° olvadáspont sülylyedés lépett fel (Qp. 150—170 C°). Analízis: Számított értékek: C39H65NO14; C, 60.68, H, 8.49; N, 1.81; CH3CO, 10.9 Megállapított értékek: C, 60.78; H, 8,70; N, 2.02; CH3CO, 10.8 Ugyanazt a terméket kaptuk akkor is, ha 1,2,3--triacetiloleandomycint etanolban 3 napig szobahőmérsékleten állni engedtük. Ha n-propilalkoholt használtunk, a kívánt időtartam kb. 3 hét volt. 6. példa: Ha l^^^tripropioniloleandomycint az 5. példában ismertetett műveleteknek vetettünk alá, a 2,3-dipropioniloleandoimycint kaptunk. Hasonló módon 1,2,3-trifoutiril-oleandomycint átalakítottunk 2,3-dibutiril-oleandomycinné, l ,2,3-trivaleril-oleandomycint 2,3-divaleril-oleandomycinné, 1,2,3-trikáproil-oleandomycint 2,3-dikaproil-oleandoniycinné. 7. példa: 100 g 1,2,3-triacetil-oleandomycinnek 1200 ml forró (55—60 C°) mjetilalkoholos oldatához 100 ml melegvizet (45 C°) ad tűrik. A kapott tiszta oldatnak hőmérséklete 50—53 C° között és pH-értéke 8,5—9,0 volt. Aztán ehhez az oldathoz 245 ml 1 N nátrium m-hidroxidot adtunk oly mértékben, hogy a reakció-oildat hőmérséklete 47—50 C° és a pH^értéke 10,8—11,0 között maradjon. Ez a nátriumhidroxid-oldat kb. 20 rnl-ének gyors hozzáadását tette szükségessé, melyet a maradék lassú hozzáadása követte, ami állandó vagy enyhén növekső sebességgel történt. 0,5 rnol bázis bevezetése után további 200 ml vizet adtunk hozzá. Az egész művelet 70—100 perc alatt be volt fejezve. A kapott átlátszó, vizes oldat pH-ját azután, jégecet hozzáadásával, 9,5-re állítottuk be, majd vákuumban kib. 600—700 ml térfogatig hirtelen besűrítettük. A besűrítési fázis utolsó felében elkülönített színtelen kristályos anyagot azután megszűrtük, vízzel kimostuk és 50—60 C°-on vákuumban megszárítottuk. A kapott nyerstermék menynyisége 78 g volt, (Qp. 155—160 C°.) Ez utóbbi anyagot forró izopropilalkoholból való újrakristályosítással tisztítottuk, a kapott tiszta, kristályos anyagot megszűrtük és hideg izopropilalkoholból kimostuk. 63 g tiszta 3-monoacetiloleandomycint kaptunk, melynek tulajdonságai a következők: Op. 181—182 C°; optikai forgatásos diszperzió görbéje pozitív Cotton-hatást mutat. Analízis: Számított érték: C37H63NO13; CH3CO, 5.90 Megállapított érték: CH3CO, 6.10 8. példa: 50 ml acetonban feloldott 10 ml egyenértékű oleandomycinhez 4 g nátriumibikarbonátot adtunk. A kapott szuszpenziót azután, vízmentes feltételek mellett kavartuk, miközben 5 ml acetonban feloldott, ml egyenértékű acetilkloridot félóra folyamán lassan hozzáadtunk. A reakció-keveréket azután további 2, óráig kavartuk. A szervetlen anyagot szűréssel eltávolítottuk és a kapott szűrőlepényt 25 ml acetonnal kimostuk. A szűrletet és a kimosott részeket azután csökkentett nyomáson száradásig bepárölogtattuk, amikor is 80%-os kitermelésben l^monoacetiloleandomycint kaptunk. Op. 100 c°. Analízis: Számított érték: C37H63NO13 : CH3CH3CO, 5.90 Megállapított érték: CH3CO, 6.30 2-monoacetil-oleandOmycint azonos módon alakítottunk át 1,2-diacetyl-oleandornycinné. Analízis: Számított érték: C39H65NO14; CH3CO, 10.9 Megállapított érték: CH3CO, 11.1 Hasonlóképpen 3-monoacetil-oleiandomycint alakítottunk át ezzel az eljárással, 1,2,3-diacetil-oleandomycinné (Op. 161 C°), 90%-os kitermelési hányaddal. Ezt a terméket akkor is kaptuk, ha reakciót, aceton helyett más, közömbös hatású szerves oldószerben vezetjük le, pl. etilacetátban, benzolban, toluolban, kloroformban, dioxánban és dietiléterben. Analízis: Számított érték: C39H65NO14 : CH3CO, 10.9 Megállapított érték: CH3CO, 10.9
