146376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oleandomycin acilésztereinek előállítására
6 146.376 Mint fenti táblázatból kitűnik, az oleandomycintöménységű szint a szíórumban lényegesen nagyobb, ha a szájon át adják be, mint egy poliaciloleandomycin észteré, az oleandoimycin-bázishoz képest. Végül, mint már említettük, a megfelelő 3-monoaciloleandoanycin-észterek igen értékesek abban a tekintetben, hogy a poliészterektől eltérően, rendkívül stabil vegyületek, melyek nem hajlamosak hidrolizisra. Ennek következtében ezek hasznosak parenterális készítmények előállításánál, melyek vagy intramuszkulárisan vagy intravénásán adhatók be. Alkalmas gyógyszerészeti hordozók közé tartoznak a dietil'karbonátok, a dimetilformamidek, a szezámolaj, a kókuszdióolaj, a glutaminsiav sósavas sójának 10%-os vizes oldata és vizes aszkorbinsav. Azonfelül ezek a 3-monoacil-oleandomycin észterek szájon át is beadhatók, keményen töltött zselatinpasztillák alakjában, amelyek semleges hatású töltőanyagot, pl. laktózt tartalmaz, vagy tabletták alakjában, amelyek vivóanyagként keményítőt tartalmaznak, vagy pedig megelelően színezett éts ízesített szirupok, emulziók vagy vizes szuszpenziók alakjában. A találmány tehát gazdaságos és hatásos eljárást javasol az isimertetett triaciloleandomycin, diacil- • oleandomycin és monoaciloleandomycin-vegyületek előállítására, melyek gyógyászatilag mind hasznosak annyiban, hogy a véráramban könnyen abszorbeálódnak és igen jelentős kiválási mintákat tüntetnek fel. Az acil-részben 2—3 szénatomot tartalmazó 1,2,3-triaciloleandomycin észterek, különösen hasznosak ebben a tekintetben, mert a megfelelő 3-monoacilolea.ndomycin-vegyületeknek további előnye az, hogy vizes közegekben rendkívül stabilaik és így igen alkalmasak parenterálisan beadható gyógyászati készítményekként való használatra. A találmányt az alábbi példák isimertetik részletesen, melyekkel azonban a találmányt nem kívánjuk korlátozni. 1. példa: 2000 ml ecetsavanhidrid és 160 ml piridin hűtött oldatához apránként, kb. 50 g-os részletekben, 1,000 g oleandornycinnkloroform aduktumot adtunk hozzá nitrogén légkörben. A hozzáadás sebességét úgy szabályoztuk, hogy az oldás sebességével összeessék. Ezen hozzáadás alatt, amely kb. 4,5 órát vett igénybe, 25—30 C° közötti hőmérsékletet tartottuk fenn, mimellett szükség esetéin külső hűtést alkalmaztunk. Ennek a fázisnak befejezése után a reakció-keveréket további 12 óráig kavartuk, mely időtartam alatt a reakció-oldat szobahőmérsékletet vett fel. Ezen idő' eltelte után a reakciókeveréket 10 liter vízzel felhígítottuk, ezt követőleg a kapott vizes oldat pH-ját 10 N nátriumhidroxiddal 8,0—8,5-re állítottuk be, majd 4 liter metilénkloriddal extraháltuk, az oldószerrel extrahált réteget azután a vizes fázistól elkülönítettük és (455 g) vízmentes nátriumszulfát felett megszárítottuk, minden vízfelesleg eltávolítása céljából. A megszárított kivonatot azután megszűrtük és a kapott szűrletet, csökkentett nyomáson való elpárologtatással, eredeti térfogatának kb. felére besűrítettük. A maradék szerves koncentrátumhoz azután, állandó kavarás közben, apránként 9 liter petróleumétert adtunk. A kívánt termék kikristályosítása az oldatnak óvatos beoltásával könnyen megindítható. Az első kristályos anyaghozaninak szűréssel való összegyűjtése után, az anyalúghoz 6 liter petróleuméternek hozzáadásával, az első kristályos frakciónak kb. felényi súlyú második hozamot kaptunk. Az egyesített kristályos frakciókat, melyeiknek összsúlya 1,065 g volt (90%), 4,5 liter forró izopropanolból való kikristályosítással tovább tisztítottuk, amikor is 550 g tiszta kristályos 1,2,3-triacetiloleandomycint kaptunk, amelynek tulajdonságai a következők: Op.: 177 C°; [a]D 25°_23° (c. l; MeOH); pK' a , 6.6 (EtOH:H 2 0). Analízis: i Számított értékek: C4 iHö 7 NQi5:C, 60-50; H, 8.30; N, 1.72; CH3CI, 15.8 Megállapított értékek: C, 60-58; H,8.02; N, 1.78; CH3CO, 15.7 2. példa: 1000 ml ecetsavanhidrid és 50 ml piridin hűtött oldatához, állandó kavarás közben, apránként nitrogén légkörben és a 1. példában ismertetett reakció feltételek mellett, 1000 g oleandomycin bázist adtunk. Az oleandomycin hozzáadásának befejezése után további 100 ml ecetsiavanhidridet adtunk a reakcióoldathoz és azt további 24 óráig kavartuk. A kívánt termék kinyerésére használt elkülönítési módszer az előbbi példában ismertetettel azonos volt. 910 g nyers triacetil oleandomycin volt a kitermelés. 4 liter forró izopropanolból való újrakristályosítás 490 g tiszta terméket szolgáltatott. 3. példa: Az alkalmazott eljárás azonos volt az 1. és 2. példákban ismertetett eljárásokkal, azzal az eltéréssel, hogy a végtermékek elkülönítési módja kissé eltérő volt annyiban, hogy nem alkalmaztunk oldószeres extrahálást, hanem a végterméket kicsapattuk a reakció-oldatból. Ez oly módon történt, hogy az előzőleg 10 liter vízzel elhígított vizes reakció-keverék pH-ját kellő mennyiségű 10 N nátriumhidroxid hozzáadásával 7,5 pH-ra állítottuk be. A kapott csapadékot azután 1,5 óráig kavartuk, majd megszűrtük és, hideg vízzel kimostuk. Az így 'kapott kristályos lepényt eleinte levegőn szárítottuk, azután vákuumban 65 C°-on, amíg állandó súlyt nem értünk el. Ily módon nyers triacetil-oleandomycint kaptunk. Ezt az anyagot 12 liter forró (1:2 térfogatarányú) izopropanolból való kikristályosítás útján tisztítottuk. Az így kapott kristályos anyag minden tekintetben azonos volt az 1. példában ismertetett anyaggal, 4. példa: Ebben a példában is követtük az előbbi példákban a triacetil-oleandomycin előállítására és elkülönítésére ismertetett műveleteket, azzal az eltéréssel, hogy propionsavanhidridet használtunk acitelező szarként és 1,2,3-tripropioniloleandomycin (Op.: 156—157 C°) volt a kapott termék.
