146376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az oleandomycin acilésztereinek előállítására

146.376 J5 oldatnak utána következő tömény esi tése után a 2,3-diaciloleandomyeint nagy kitermelési hányadban, tiszta kristályos alakban kapjuk. Ha 1,2-diaciloleandomycinből indulunk ki, ennél a reakciónál, akkor a kapott termék 2^monoacetiloleandornycin. Végül, a megfelelő monoaciloleandomycin észterek a korábban tárgyalt triaciloleandomycinvagy a diaciloleandomycim észterekből is előállíthatók, így pl. 2,3-diaciloleandomycin a megfelelő 3-monoacil észterré hidrolizálható, vizes oldószer közegben alkálifémhidroxid vagy földalkálifémhidroxid, előnyösen nátriumhidroxid, lényegében moláris egyenértékű üzemmennyiségének felhasználásával. Egy kevésbé kielégítő változat szerint, vagy 1,2,3-triaciloleandomycint vagy 2,3-diaciloleandomyeint vizes-alkoholos oldószer közegben, melyben az alkohol vízzel keveredő alacsonyabb primer alkohol feloldjuk és a kapott oldatot kb. 20 C°-tól kib. 60 C°-ig terjedő hőmérsékleti tartományban, néhány naptól néhány hétig terjedő ideig állni hagyjuk. Azonban az ezen oldatból kiváló szilárd termék gyakran monoaciloleandomycinnek és diaciloleandoimycinnek, oleandornycin-bázisnak és lebontási termékeinek keveréke. A monoaciloleadnoimycin előállításának további igen előnyös előállítási módja a következő: 1,2,3--triaciloleandomycinnek (2:3 térfogatarányú) 1—3 szénatomot tartalmazó alacsonyabb alkoholos vizes oldatát kb. 45 C°-tól kb. 60 C°-ig terjedő hőmérsékleti tartományban kb. V2—2 óráig hevítjük. Az eljárást kb. 10,0-től kb. 11-ig terjedő pH-^nál folytatjuk le. Ez utóbbi feltétel legjobban megfelelő mennyiségű lúgos kémhatású anyagnak, pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, célszerűen nátriumhidroxid hozzáadásával. Megjegyzendő, hogy a fenti -reakciófeltételek kissé kritikusak annyiban, hogy bomlás lép fel, amikor a reakciót magasabb hőmérsékleten foganatosítjuk és hogy vízmentes oleandomycin a legtöbb reakciótermék, ha az eljárást pH 11 fölött végezzük. Azonkívül, ha a reakciót a fentemlített hőmérsékleti és pH-értékek mellett vezetjük le, a (hidrolízis igen lassú és a reakciótól alig mondhatjuk, hogy gyakorlati szempontból kifogástalan. Megemlítésre érdemes, hogy a hidrolízis sebessége a reakciókeverék víztartalmának növelésével meggyorsítható. Mivel nagy mennyiségű víznek a reakció kezdetén való használata kristályos triaeiloleandornycint vagy diaciloleandomycint csaphat ki, kívánatos bizonyos vízmennyiségnek (a használt víztérfogatnak megközelítőleg 1/5-ét—1/8-át tartalékolása, a hidrolizis részbeni befejezéséig. A kívánt 3-monoacetiloleandomycin ennek a fázisnak befejezése után kényelmesen kinyerhető az oldat pH-jának újra 9,5-re való beállításéval, majd az oldat térfogatának vákuumban bb. felére való besűrítésével. A forró alacsonyabb alkohololdatból való kikristályosításnál kiváló anyag tiszta monoaciloleandomycin. A Oleandomycin-tömé Az Oleandomycio vegyület 3-imonoacetiloleandomycin közönséges lúgos elszappanosítási feltételek mellett stabilabb, mint az oleandomycin bázis. A SHmonoacetiloleandomycinnek oleandoimycinné való átalakításának meggyorsítására irányuló különböző eszközökkel végzett erőfeszítések gyakran a fentemlített vízmentes oleandomycin képződését eredményezik. Ez utóbbi telítetlen «, /5-keton, melyet korábban H. Eis és mások állítottak elő és ismertettek az American Chemical Society 1956. évi 130. közgyűlésen. Az aeil-részfoen 2—3 szénatomot tartalmazó, itt ismertetett poliaciloleandomycin észterek értékéről vizeletkiválási tanulmány tanúskodik, melynek folyamán több személy mindegyike zselatinkapszuLa alakjában, különleges triaciloleandomycin vegyületet vett be. A vizeletmintáfcat azután az oleandoimycin-aktivitásra vonatkozó biológiai vizsgálatnak vetettük alá és a kezdeti dózisból kiszámítottuk a vizeletben kivált aktivitás százalékét. A kapott eredmények azt mutatják, hogy az acilrészben 2—3 szénatomot tartalmazó, találmány szerinti poliaciloleandomycin igen könnyen abszorbeálódik és hogy lényegesen nagyobb mértékben válik ki a vizeletben, -mint az. oleandomycin bázis. A kapott eredmények pl. a triaciloleandomycin esetében, azt mutatják, hogy a gyomor-béltraktus-triaeilésztert jól abszorbeálja és hogy a vizeletben talált oleandomycin-aktivitás megközelítőleg kétszerese az oleandomycin bázisnak szájon át, való beadása után észlelt aktivitásnak. Ezek az eredmények igen jelentősek tekintettel arra, hogy a triaciloleandomycinnek aktivitása — in vitro — csak 1/5-e a bázis aktivitásának. A tripropioniloleandomycin-észterek hasonlóképpen viselkednek. Azonkívül a vizeletminták bio-autogramjai diacetiloleandoimycin, monoaciloleandoimycin és oleandornycin-bázisnak jelenlétéről tanúskodnak, ami jelzi, hogy a hidrolízis végbement. Ennek folytán a vizeletben mért totális bioaktivitás felöleli úgy a nagy aktivitású oleandomycin bázist, mint az (in vitro) aránylag kevésbé aktív triaciloleandomycint, diaciloleandomycint és monoaciloleandomycint. Ennek következtében a kivált súlyszázaléki szám, triaciloleandomycin beadása után, tényleg magasabbak a találmány szerinti példákban megadottnál. Ezzel be van bizonyítva, hogy az acil-rászben 2—3 szénatomot tartalmazó triaeiloleandomycinészterek nagymértékben abszorbeáltattak és hogy oly kiválási mintát tüntetnek fel, mely lényegesen különb, mint az oleandomycin bázisé. Szakemberek előtt nem szorul magyarázatra, hogy ez az eredmény nagyon meglepő. Azonfelül a poliaciloleandomycin-észterneknek szájon át való beadásánál kapott tényleges vérszintek valóban jelentősek. Így pl. 500 mg oleandornycin-aktivitásnak vagy moláris ekvivalensének szájon át való beadása után, a következő vérszinteket kaptuk. szérumban (egység/ml) íek Idő_óra 2, 3, • 6 Oleandomycin bázis 2,3-diacetiloleandomycin 1,2,3-triacetiloleandoimycin 9 10 10 0.733 0.955 0.711 1.208 1.164 0.680 2.417 2.383 1.541