146241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített savhidrazidok előállítására

2 146.241 l-trimetilacetil-2-benzil-hidrazin, 1-trimetil-acetil-2-izopropil-hidrazin, l-trimetilacetil-2-tert.-butiL-bidrazin, l-trimetílacetil-2-feniletil-hidrazin, 1-trimetilacetil-2-izobutil-hidrazin, l-trimetilacetil-2-sec.-butil-hidrazin, l-(dimetil-etil-acetil)-2-izopropil-hidrazin, l-(dimetil-etil-acetil)-2-benzil-hidrazin, l-(imetil-dietil-acetil)-2^benzil-hidrazin, 1-trietilacetil-2-izopropil-hidrazin, l-[l-metil-ciklobutil-(l)karbonil]-2-izopropil-hidrazin, l-[l-metil-ciklobutil-(l )-kar bonil]-2-izobutil-hidrazin, 1 -[ 1 -metil-ciklopr opil-(l)-karbonil]-2 izopropil-hidrozin, l-[l-metil-ciklopropil-( 1 )-karbonil]-f eniletil-hidr azin, 1 -[ 1 --metil-ciklohexil-(l)karbonil]-2-benzilhidrazil, 1-[1--metil-ciklohexil-(l)karbonil]-2-izopropil-hidrazin, 1- izobutiril-2-izopropil-hidrazin, l-izobutiril-2--benzil-hidrazin, l-izobutiril-2-etil-hidrazin, 1-ciklopropilkarbonil-2-izopropil-hidrazin, 1-ciklopropilkarbnil-2-benzil-hidrazin, l-ciklopropilkarbonil-2--sec.-butil-hidrazinzin, 1 -ciklobutilkarbonil-2-izopropil-hidrazin, l-ciklobutilkarbonil-2-benzil-hidrazin, l-ciklohexilkarbonil-2-izopropil-hidrazin, 1--ciklohexilkarbonil-2-tert.-butil-hidrazin, 1-ciklohexilkarbonil-2-n-propil-hidrazin és 1-ciklohexil'karbonil-2-ibenzil-hidrazin. Farmakológiai szempontból különösen értékesek azok a savhidrazidok, amelyekben Rí, R2 és R3 metilmaradék, vagy Rí és R2 a karbonilcsoporttal szomszédos szénatommal együtt ciklobután-, vagy ciklohexángyűrűt képez és R4 izopropil-, vagy benzilmaradék. A találmány szerint nyerhető' helyettesített savhidrazidok jól definiált sókat adnak akár szervetlen, akár szerves savakkal. Ilyenek pl. a halogenhidrogénsavak, mint, sósav, brómhidrogén, jódhidrogén, egyéb ásványi savak, mint kénsav, foszforsav, salétromsav és szerves savak, mint borkősav, citromsav, kámforszuffosav, etánszulfosav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav, mandulasav stb. Előnyös sók a hidrohalogenidek, különösen a hidrokloridok. A savaddiciós sókat előnyösen közömbös oldószerben a hidrazinszármazéknak a megfelelő sav feleslegével való kezelése útján állítjuk elő. A találmány szerint nyerhető helyettesített savhidrazidok, vagy ezek sói gátolják a monoaminoxidázok működését, egyes képviselőik különösen kifejezett depresszióellenes hatásukkal tűnnek ki és teljes elesettség esetén gyarapítólag hatnak. Ezzel értékes módon gazdagítják gyógyszerkincsünket. 1. példa: 10,2 g trimetilecetsavat, 10,1 g trietilamint és 15,8 g benzilhidrazin-monokloridot 300 ml acetonitrilben egy órán át szobahőmérsékleten kavarunk. 20,6 g diciklohexilkarbodiimid hozzáadása után még kb. 3 órán át kavarunk és arra ügyelünk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a 30 C°-ot ne haladja meg. Miután a kicsapódott diciklohexilkarbamidet leszűrtük, az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot éterben felvesszük. Az éteres oldatot először nátriumbikarbonát oldattal rázzuk. Ezután az oldatot 3 n sósavval többször pxtraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátronlúg hozzáadásával 7—8 pH-ra állítjuk be. Éteres extrakció és az oldószer elpárologtatása után az l-trimetilacetil-2-benzil-hidrazinhoz jutunk, melynek olvadáspontja 68—69 C°. Hasonló módon kapjuk 8,6 g ciklopropánkarbonsavból, 10,1 g trietilaminból, 11,05 g izopropilhidrazin-monokloridból és 20,6 g dicilo-hexil-karbodiimidből 150 ml acetonitrilban az 1-ciklopropilkarbonil-2-izopropil-hidrazint, amely ecetsavas etileszterből 123—126 C°-on olvadó színtelen lapocskák alakjában kristályosodik ki. Ha 12,8 g ciklohexánkarbonsavból, 10,1 g trietilaminból és 11,05 g izopropilhidrazin-monokloridból indulunk ki 150 ml acetonitrilben, 20,6 g diciklohexilkarbodiimid anológ módon való alkalmazása után az l-ciklohexilkarbonil-2-izopropilhidrazinhoz jutunk, melyet ecetsavéuleszter/petroléterből átkristályosítunk és mely 122—123 C°-on olvad. Hasonló módon kapjuk 8,6 g ciklopropánkarbonsavat, 8,8 g sec. butilhidrazint és 20,6 dicikloihexilkarbodiimidet véve 150 ml acetonitrilben a nyers l-ciklopropilkarbonil-2-sec. butil-hidrazint, amelyet ecetsavas etileszterből végzett átkristályosítással tisztítunk meg, amikor is 92—93 C° olvadáspontú színtelen prizmákat kapunk. Ha 5,0 g ciklobutánkarbonsavból, 5,05 g trietilaminból, 7,9 benzilhidrazin-monohidrokloridból és 10,3 g diciklohexilkarbodiimibő'l indulnk ki 150 ml acetonitrilben, analóg módon az 1-ciklobutilkarbonil-2-benzil-hidrazint kapjuk, melynek olvadáspontja benzolból és vízből végzett átkristályositás után 95—97 C°. ' 2. példa: 48,8 g trimetilecetsavas etilesztert 23,5 g hidrazinhidráttal 24 órán át 140 C°-on melegítünk, majd a reakcióelegyet ledesztilláljuk. A 80—85 C°/2 mm Hg forráspontú frakció lehűléskor megszilárdul (olvadáspont 67—68 C°) és trimetilecetsav-hidrazidból áll. E hidrazid 5 g-ját 25 ml acetonnal 1 órán át visszafolyatás mellett főzzük, majd az aceton feleslegét ledesztilláljuk és a maradékot aceton/petroléterből átkristályosítjuk. Ekkor az l-trimetilacetil-2-izopropilidén-hidrazint kapjuk, amelynek olvadáspontja 71—72 C°. E hidrazon 0,1 mólját 100 ml etanolban oldjuk és 0,2 g platinaoxid 30 ml etanollal való szuszpenzációjához adjuk hozzá, majd a hidrogénfelvétel megszűnéséig (összesen 2,5 liter) közönséges nyomáson és hőmérsékleten hidrogénezzük. A megszűrt oldatot bepároljuk, a kapott maradékot magas forráspontú petroléterből átkristályosítjuk, amikor is az l-trimetilacetil-2-izopropil-hidrazinhoz jutunk színtelen prizmák alakjában, melyek olvadáspontja 83—84 C°. 3. példa: 180 g trimetilecetsavhidrazidot, melynek olvadáspontja 67—68 C°, 200 ml alkoholban feloldunk. 160 g benzaldehid hozzáadása után az elegyet 1 órán át vízfürdőn melegítjük. —10 C°-ra való lehűtéskor 150 g l-trimetilacetil-2-benziljdén-hidrazin válik ki, melynek olvadáspontja 155—157 C°. Az anyalúg besűrűsítése során a termék további 135 g-ja nyerhető. Á kapott hidrazont 5000 ml abszolút éterben szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz jegesvizes hűtés közben 1/2 óra alatt 1150 ml 4,2%-os éteres litium-alumínium-hidrid oldatot adunk hozzá, a reakcióelegyet 2 órán át kavarjuk és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután kavarás és jegesvizes hűtés közben