146122. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített savhidrazidok előállítására
2 146.122 hidrazin, l-(p-toluil)-2-benzil-hidrazin, l-(p-toluil)- 2-izobutil-hidrazin, l-(p-izopropil-benzoil)-2-benzil-hidrazin, l-(p-izopropil-benzoil)-2-izopropilhidrazin, l-(p-izopropil-benzoil)-2-feniletil-hidrazin, j -(o-toluil)-2-benzil-hidrazin, l-(oi-toluil)-2-tert.butil-hidrazin, l-(o-toluil)-2-izopropil-hidrazin, 1--(3,4-dimetilbenzoil)-2-izopropil-hidrazin, l-(2,5-di-7Tietilbenzoil)-2-benzil-hidrazm, és l-(2,5-dimetilbenzoil)-2-sec.-buti]-hidrazin. Farmakológiai szempontból különösen értékesek azok a savhidrazidok, amelyekben Rí egy halogénatommal helyettesített fenilmaradék, különösen p-klórfemknaradék és R2 izopropil- vagy benzilmaradék. . A találmány szerint nyerhető helyettesített savhidrazidok jól definiált sókat adnak akár szervetlen, akár szerves savakkal, ilyenek pl. a halogénhidrogénsavak, mint sósav, brómhidrogén, iódhidrogén, egyéb ásványi savak, mint kénsav, foszforsav, salétromsav és szerves savak, mint borkősav, citromsav, kámforszulfosav, etánszulfo,vav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav, mandulasav stb. Előnyös sók a hidrohalogenidek, különösen a hidrokloridok. A savaddiciós sókat, előnyösen közömbös oldószerben, a hidrazinszármazéknak a megfelelő sav feleslegével való kezelése iítján állítjuk elő. A találmány szerint nyerhető helyettesített savhidrazidok és ezek sói gátolják a monoaminoxidázok működését, egyes képviselőik különösen kifejezett depresszióellenes hatásukkal tűnnek ki és teljes, elesettség esetén gyarapítólag hatnak. Ezzel értékes módon gazdagítják gyógyszerkincsünket. 1. Példa: 15 g 3.4-dimetilbenzoesavat és 10,1 g trietilamint 200 ml acetonitrilben 11 g izopropilhidrazin-hidrokloriddal 1 órán át kavarunk, majd 20,6 g N,N'-diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. Ezután 3—4 órán át 25—30 C°-on tovább kavarunk. Ekkor a kivált diciklohexilkarbamidot leszívatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, miközben a trietilamin-hidroklorid oldhatatlanul visszamarad. Az éteres oldatot először kevés nátriumhidrokarbonát oldattal rázzuk, amivel az át nem alakult 3,4-dimetilbenzoesavat eltávolítjuk. Ezután híg sósavval kirázunk, amikor a keletkezett l-(3,4-dimetilbenzoil)-2-izopropil-hidrazin mint hidroklorid a vizes oldatba megy át. Ezután a vizes fázis pH-ját nátronlúggal 7—8-ra állítjuk be. Éteres extrakció és az oldószer lepárlása után a nyers kondenzálási termékhez jutunk el, amelyet átkristályosítással megtisztítunk. Az így kapott l^(3,4-dimetilbei nzoil)-2-izopropil-hidrazin olvadáspontja 104—105 C°.' 2. Példa: • • > ' 7,4 g izopropilhidrazint 20 ml acetonitrilben közönséges hőmérsékleten, kavarás közben 15,6 g m-klórbenzoesávnak 150 ml acetonitrilben való szuszpenziójához adunk. Oldódás következik be. Ezután 20,6 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet 30 ml acetonitrilben kavarás közben 20 perc alatt hozzácsepegtetünk, miközben a hőmérséklet kissé emelkedik és a diciklohexilkarbamid kezd kiválni. Két órán át tartó további kavarás után a csapadékot lenuccsoljuk. A szűredéket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kb. 400 ml éterrel felvesszük, a nem oldódott anyagot leszűrjük, az éteres oldatot 130 ml n sósavval kirázzuk, a vizes oldatot tömény ammóniával gyengén meglúgosítjuk és éterrel kirázzuk, az éteres kivonatot nátriumszulfáton megszárítjuk, bepároljuk és a maradékot néhányszor petroléter—eceteszter elegyekből átkristályositjuk. Az így kapott tiszta l-(m-klórbenzoil)-2-izopropil-hidrazin olvadáspontja 128,5—131,5 C°. 3. Példa: 31.3 g p-klórbenzoesavnak 1500 ml metilénkloriddal való szuszpenziójához kavarás közben, szobahőmérsékleten 11 g metilhidrazint adunk, majd a kapott oldathoz 35 C°-on 15 perc alatt 41 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidnek 150 ml metilénkloridban való oldatát csepegtetjük hozzá. A keletkezett szuszpenziót melegítés nélkül 5 órán át tovább kavarjuk, majd a keletkezett diciklohexilkarbamidot lenuccsoljuk és a szűredéket hideg 3 n sósavval extraháljuk. A savanyú vizes oldat éteres mosása után tömény ammóniaoldattal hidegen meglúgosítjuk és az ekkor kiváló olajat metilénkloriddal felvesszük. Szárítás és a szerves oldószer elpárologtatása után 25 g nyers, olajos maradékot kapunk, amelyet nagyvákuumban desztillálunk (forráspont 145—150 C°), majd écetsavetileszter és petroléter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így az l-(p-klórbenzoil)-2-metilhidrazinhez jutunk, melynek olvadáspontja 93,5—96,5 C. 4. Példa: 47 g o-klórbenzoesav és 22,5 g izopropilhidrazin 500 ml metilénkloridban való vizes oldatához szobahőmérsékleten és erős kavarás közb,en 45 perc alatt 80 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidnek 80 ml metilénkloridban való oldatát csepegtetjük, miközben csekély melegedés mellett diciklohexilkarbamid kezd kiválni. 3—4 órán át tovább kavarunk, majd a csapadékot lenuccsoljuk és a szűredéket 3 n sósavval extraháljuk. A savanyúvizes oldatot tömény ammónia oldattal hidegen meglúgosítjuk, miközben fehér csapadék válik ki. A lúgos szuszpenziót éterrel kirázzuk, az éteres kivonatot nátriumszulfáton megszárítjuk, megszűrjük, szárazra pároljuk és a maradékot víz és etanol 2:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ekkor 8,5 g l-(o-klórbenzoil)-2-izopropil-hidrazint kapunk, melynek olvadáspontja 113—116 C°. 5. Példa: 15 g p-izopropilbenzoesav-hidrazidot (melyet p-izopropilbenzoesaveszterből és hidrazinból etanolban kaptunk, olvadáspont 86—87 C°), 250 ml acetonban éjszakán át visszafolyatás mellett főzünk, majd a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot magasan forró petroléterbol egyszer átkristályosítjuk. Ily módon 16,7 g l-(p-izopropilbenz0il)-2-izopropilidén-hidrazint kapunk, melynek olvadáspontja 114—116 C°. E termék 16 g-iát 150 ml etanolban 0,2 g platinaoxiddal közönséges hőmérsékleten és nyomáson a számított
