145694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-zcilamino-béta-oxipropiofenonok és közbeeső termékeik előállítására
2 145.694 N02 —C 6 H 4 —CO—C—CH 3 II N I • COCH3 amelyeket Schotten-Baumann módszerrel megacileznek [lásd: Gazz. Chim. Ital. 84. 516 (1954)]. Az általunk alkalmazott körülmények között mellékreakcióra nincs lehetőség, mivel a mellékreakciót bevezető nukleofil jellegű savamid-csoport amino-csoportját sóképzéssel szelektíven lekötjük, mielőtt még az acilező sav lehasadása megkezdődnék (mint ismeretes, az amino-csoportot acilező sav az induktív effektus' révén még növeli a lehasadás sebességét.) Savként célszerű ásványi savakat, pl. sósavat, vagy kénsavat használni. Közegként dolgozhatunk vizes közegben, de jól bevált a vizes-alkoholos, vagy alkoholos közeg alkalmazása is. Így pl. felhasználhatunk alkoholos sósavat vagy kénsavat. Sósavból vízben vagy alkoholban 40%osnál töményebb oldat már nehezen készíthető, úgyhogy ez gyakorlati felső határa a felhasználható sav töménységének. Kénsavban azonban még 50— 55%-os koncentrációnál is végbemegy a reakció. Az a-amino-/5-aciloxi-propiofenonok sóit ilyen körülmények között előállítva az észter-csoport nem szappanosodik el s a kívánt termékek közel quantitativ termeléssel kinyerhetők, pl. vízből a képződött termékek rossz oldhatóságuk folytán kiválnak és leszűrhetők, alkoholból pedig éterrel kicsaphatok. A reakció 0 és 70° között simán végbemegy. 70° felett már teljes elszappanosodás s az előbb említett mellékreakció megy végbe. N02 — C6 H 4 — CO—CH—CH2OOCCH 3 I NH2HCL N02 —C 6 H 4 — CO—C—COCH3 A kapott a-amino-^-aciloxi-propiofenon sók 85— 95%-os kitermeléssel rendezhetők át a-acilamino-/^oxi-vegyületekké. Ez a reakció teljesen újszerű, mert az oxiaminoketonok csoportjában az acilvándorlás eddig még nem ismeretes. Igen kevéssé várható az, hogy ilyen érzékeny vegyületek az acil-vándorlás körülményeinek legyenek alávethetők. Érdekes módon ezeknél a vegyületeknél az O —» N acil-vándorlás melegítés hatására már savanyú közegben is végbemegy, ami szintén szokatlan ennél a reakciónál, de pH 7 felé haladva jobb kitermelés érhető el, mivel savanyú közegben részleges elszappanosodás megy végbe. Savanyú közegben való O —> N acil-vándorlást azzal lehet magyarázni, hogy az elektrofil keton-csoport aktiválja az amino-csoportnak az észter-csoporttal való kapcsolódását. A folyamat teljesen reverzibilis, mert a képződött a-acilamino-^-oxi-propiofenonok koncentrált savak hatására újra visszaalakulnak a megfelelő a-amino-^-aciloxi-propiofenon sókká. Érdekes módon optikailag aktív vegyületek átrendezésénél, bizonyos pH-határok betartása mellett, (pH 7 és 8 között), racem-a-acetamino-^-oxipropiofenonok képződnek. Ez azt jelenti, hogy ilyenkor az átmeneti hidroxi-oxazolidin szerkezet kialakulása a keton-csoport enolizálásával van egybekötve. N02 —C 6 H 4 —C = C—CH 2 III HÖH NH O N02 —CeHi—COAz átrendezést végezhetjük vizes, vizes-alkoholos, vagy alkoholos közegben, a pH beállítására pedig bármilyen, erre alkalmas reagenst felhasználhatunk. Ilyenek pl. nátriumhidrokarbonát, nátriumkarbonát, nátriumhidroxid, ammonia, trietilamin stb. Kiindulási anyagul szolgálhat pl. a Ds (-(-)-p-nitro-a-acetamino-^-acetoxipropiofenon (I), más elnevezéssel: Ds(+)-l-p-nitrofenil-2-acetamino-3-acetoxipropanon-l, előállítható a GO—608 a. sz. bejelentésünk szerint). Konc. vizes sósavval kezelve 97% termeléssel képződik belőle a Ds(—)-p-nitro-a-amino-^-acetoxipropiofenon-klórhidrát (II), kénsavval pedig a megfelelő szulfát. Ezek a vegyületek vizes, vizes-alkoholos, vagy alkoholos közegben simán átrendezhetők Ds(—)-p-nitro-a-acetamino-^-oxipropiofenonná (III) 85—95%-os kitermeléssel. Az átrendezést pH 7 és 8 között (célszerűen ammóniával) végezve 85%-os termeléssel a megfelelő racem vegyületet kapjuk, amely utóbbi a klóramfenikol előállításának fontos közbeeső terméke. HO CH 3 -CH—CH2 OH I NH I COCH3 A megadott konfigurációk a szerinre (s) vonatkoznak. Példák: 1. 6 g Ds (-f-)-p-nitro-a-acetamino-/?-acetoxipropiofenont (I) 20 ml 30%-os sósavban fél órán át 50°-on keverünk, majd az elegyet 10°-ra lehűtjük s a kivált jól szűrhető csapadékot lenuccsoljuk és 15%-os vizes sósavval mossuk. A kapott Ds(—)-pnitro-a-amino-^-acetoxipropiofenon-klórhidrátot (II) nuccsnedvesen beleszórjuk a 4 g nátriumhidrokarbonát 33 ml vízben való 0°-os oldatába, majd ezen a hőfokon 20 percig keverjük. Kiválik 4,75 g Ds(—J-p-nitro-a-acetamino-^-oxipropiofenon (III), o. p.: 150—151°. A két lépés együttes kitermelése 92%, («OD —20°, N 10,95% (számított: 11,10%). 2. 12 g I-et 26 ml konc. vizes 38%-os sósavval 1 órán át szobahőfokon keverünk. Az anyag néhány perc alatt oldatba megy, majd 20 perc múlva fehér kristályok válnak ki. Az utánkeverés után ezeket lenuccsoljuk és éterrel mossuk. 11,15 g II,
