145339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikum- és hasonló készítmények előállítására

2 145.339 alkohol; szulfonált (szulíurált) vagy foszforilezett amilózok, dextrinek, növényi gumi- és nyalkaanyagok, glükoproteidek, poligalakturonsavak, ill. polimanuronsavak, alginsavak, savas jellegű szintetikus polipeptidek (ez utóbbiak az aminodikarbonsavak, ill. észtereik N-karboanhidridjeinek polireakciója és észterekből való kiindulás esetén az észter ezt követő elszappanosítása — útján állíthatók elő); az imént említett N-karboanhidridek polipeptidekkel képezett vegyületei; a poliszacharidek olyan származékai, amelyek monohalogénecetsav vagy cikarbonsavanhidridek, mint pl. borostyánkősavanhidrid, vagy esetleg akrilnitril (ez esetben a nitrilcsoportot utólag le kell hidrolizálni) különféle, adott esetben előzőleg alkalizált poliszacharidekre való behatása útján jönnek létre; a cellulóz vagy a kitin víziben oldható származékai stb. Felhasználhatók természetesen e polimerek egyes frakciói, vagy a részleges depolimerizáció útján kapott termékek is. Az itt példaként felsorolt anyagok csupán a találmány szemléltetésére szolgálnak; az alkalmazható anionképző polimerek köre egyáltalán nem korlátozódik ezekre a példákra. A bázisos jellegű antibiotikumokon kívül egyes másfajta bázisos gyógyszerek is alkalmazhatók vízben oldható polimerekhez kapcsolva. Ilyen gyógyszerek példáiként az alábbiakat említhetjük meg: anesztéziás, citosztatikus, tuberkulosztatikus, antihisztamin- és egyéb hatású bázisos észterek és egyéb nitrogéntartalmú bázisos vegyületek, különféle természetes és szintetikus alkaloidok, ilyen anyagok keverékei stb. Az ilyen gyógyszerek ese/tében is világosan felismerhetők a vízben oldható anionképző polimerekkel való kapcsolás fent ismertetett előnyei. A bázisos gyógyszerek anionképző nagymolekulájú anyagokkal képezett polimer-sóinak vízben való oldhatóságát fokozhatjuk, ha a sztöchiametriás viszonyokat akként választjuk meg, hogy a polisav anionképző csoportjainak csupán egy része kötődjék a bázisos gyógyszer molekuláihoz, a többi ilyen csoport pedig alkálifém- vagy ammónium-kationhoz kapcsolódik. Az ilyen kettős sók viszonylag még kisebb toxikusságukkal tűnnek ki. ugyanehhez az eredményhez jutunk, ha előbb a bázisos gyógyszer polibázisos polimer savval képezett normális, rendszerint oldhatatlan sóját készítjük el, majd az elkülönített sót utólag szolu~ bilizaljuk alkálifém- vagy ammóniumsók, pl. nátriumklorid vagy amimóniumszulfát segítségével. Ugyanarra a polimer-molekulára minden nehézség nélkül kapcsolhatunk két vagy több különböző gyógyszert is, így pl. egy antibiotikumot és egy anesztetikuniot stb., a helyi hatás kombinálása végett. A normális sóval történő utólagos szolubilizálás során az alkálifém- vagy ammónium-kation a bázisos gyógyszermolekulák egy részét kiszorítja a polimérsóból. Ez az eljárás különösen olyan esetekben alkalmazható célszerűen, amikor előnyös a polimérsókérít kötött és szabad gyógyszer együttes alkalmazása. A poli-sók tulajdonképpeni előállítása a találmány értelmében különféle módszerekkel történhet. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a szabad polisav vizes oldatát közvetlenül valamely bázisos gyógyszerrel semlegesítjük (a semlegesítés lehet teljes vagy részleges, majd ezt követően hozzáadhatunk valamely alkálifém- vagy ammóhiumsót, pl. nátriumkloridot). Reagáltathatjuk azonban a bázisos gyógyszer valamely vízben oldható sóját (pl. a hidrokloridját vagy szulfátját) a polisav valamely alkálifém-sójával is. Meghatározott tömegviszonyok esetén a só csapadék alakjában leválik, ezt vagy szordbilizáló sók hozzáadása útján oldatba visszük, vagy pedig valamely erre alkalmas közegben szuszpendáljuk. Ha ebben az esetben a polisav alkálifémsóját feleslegben alkalmazzuk, akkor közvetlenül kaphatjuk a bázisos gyógyszer polisavval képezett oldható sóját. Az előállítási módot aszerint választhatjuk meg, hogy milyen nagy elektrolit-tartalmat kívánunk a keletkező oldatban létrehozni. A szolubilizálásra olyan savas jellegű vegyületek alkálifém- vagy ammóniuimsóit is alkalmazhatjuk, amelyek önmagukban is mutatnak valamilyen kívánatos terápiás hatást; ilyenek pl. a p-amino-szalicilsav nátriumsója, vagy valamely anesztéziás hatású sav, pl. valamilyen barbitursav-származék nátriumsója stb. A találmány szerinti termékek előállítása természetesen steril körülmények között is történhet, ily módon közvetlenül parenterális alkalmazásra felhasználható oldatokat kaphatunk. Az így kapott oldatokat steril körülmények között be is száríthatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a reagáló anyagokat steril száraz porok alakjában egyszerűen összekeverjük egymással; így a kívánt végterméket adó reakció csupán a készítmény vízben való feloldása alkalmával játszódik le. A fenti felsorolás még nem meríti ki a találmány szerinti termékek tulajdonképpeni előállítási eljárásának összes lehetőségeit. Lehetséges pl. oly módon is eljárni, hogy a bázisos gyógyszer szulfátját a polisav alkáliföldfém sóinak vizes oldatával reagáltatjuk, a csapadékként leváló alkáliföldfémszulfátot elkülönítjük és a gyógyszer polisójának így kapott vizes oldatát bepároljuk. Egy további lehetőség az is, hogy a bázisos gyógyszer valamely sóját a polisav valamely erre alkalmas aminnal képezett sójával keverjük össze, és a képződött gyógyszer-polisót valamely szerves oldószer hozzáadása útján csapjuk ki az oldatból. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbiakban néhány példa segítségével fogjuk közelebbről megvilágítani. 1. példa 139 g sztreptomicinszulfátot, melynek hatóképessége 720 E/img (ez a mennyiség 100 g tiszta sztreptOimicin^bázisnak felel meg) 200 ml vízben oldottunk és ehhez az oldathoz olyan mennyiségben adtunk 15%-os vizes nátriumpolimetakrilát oldatot, hogy a kezdetben képződött csapadék ismét feloldódjék. Ehhez kb. 510 ml szükséges ebből a nátriumpolimetakrilát oldatból. Ezután az oldatot vízzel 1000 ml-re hígítottuk, hogy 100 000 E/ml koncentrációt érjünk el. Mindezeket a műveleteket steril körülmények között végeztük. Az LD50 meghatározása során (i. v., egéren) 590 000 E/kg értéket kaptunk. Ugyanez a sztreptomicinszulfát önmagáiban csupán 105 000 E/kg LD50 értéket adott.