144997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás amino-ketonok előállítására
*v^;v^>'•'••'-:; '-^p'-••'•-•"•••• • Megjelent: 1959. július 31: ': . > ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.997. SZÁM 12. q. 32-34. OSZTÁLY — MA—649. ALAPSZÁM Eljárás aromás amino-ketonok előállítására A Magyar Állam, mint a Magyar Tudományos Akadémia Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézete (Budapest) jogutódja Feltalálók: Dr. Nádor Károly, Bacsó Imre és dr. Pórszász János A bejelentés napja: 1956. július 12. Rj—QH,,—CO—C2H 4 —NR 2 R 3 általános képletű amino-ketonok már ismertek az irodalomból. (1. Org. React. Vol. I. 303). Gyógyászati jelentőségük is csak a mi vizsgálataink révén váltak ismeretessé (Issekutz, Pórszász, Issekutz és Nádor: Acta Physiol. Hung. Acad. Sei. 6 95, 1954, továbbá Issekutz, Pórszász és Nádor: Acta Pharm. Hung. 2 85, 1954 és Pórszász, Nádor, Pórszász-Gibiszer, Wiszt és Padányi: Acta Physiol. Hung. Acad. Sei. 7 139, 1955) és jelentőségüket ebből a szempontból az adja meg, hogy centrális támadáspontú anti-nikotin hatással rendelkeznek. Azt találtuk, hogy az R1 — C6 H 4 — CO—CH(R4)— CH2 —NR 2 R 3 típusú vegyületek a fentebb említett típussal szemben olyan kedvező gyógyszerhatástani tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek igen alkalmassá teszi ezeket terápiás felhasználásra, és A fenti képletekben Rj~4 jelentése az előzőkben már megadottakkal azonos, SM savmaradékot jelent. A reakció kivitelezésére így pl. a következő reakciós partnereket használhatjuk fel, megjegyezve, hogy nem kívánjuk csupán ezekre korlátozni a találmány szerinti eljárást. Aromás ketonok lehetnek pl.: p-klór-propiofenon, m-metoxi-propiofenon, pmetil-butirofenon stb., Szekundér aminként felhasználhatjuk a dimetilamin, metil-etilamin, dieti-Lamin, piperidin, morfolin, tetrahidro-izo-kinolin stb. sóit. A kondenzációt célszerű formaldehid vagy parafonmaldehid jelenlétében alkoholos közegben végezni. A mólarányokat ajánlatos úgy megválasztani, hogy az aromás keton lehetőleg feleslegben legyen a szekundér aminhoz képest. A kondenzációt célszerű néhány órán át tartó melegítéssel végrehajtani és a formaldehidet, vagy a paraformaldehidet két részletben beadagolni és 2,5-szeres mólfelesfeget alkalmazni. Megjegyezzük, hogy ezek a paraméterek csak tájékoztatásra szolgálnak és adott különleges előnyük más tulajdonságaik mellett a nagy terápiás szélességben nyilvánul meg. A fenti képletekben Rx tetszésszerinti helyettesítőt (különösen alkil, alkoxi és halogén) jelent, R2 és R3 szénhidrogéngyököket jelentenek, melyek egymással gyűrűvé is zárodhatnak, pl. piperidingyűrűvé. R4 pedig valamilyen alkilgyökot jelent. A találmány szerinti aromás amino-ketonok előállítására úgy járunk el, hogy Rt —C 6 H 4 — CO— —CH2R 4 általános képlettel jellemezhető aromás ketont formaldehiddel, vagy ennek polimer származékával, illetve a reakció folyamán formaldehidet leadó vegyület jelenlétében oldószerben, vagy éneikül HNR2 R 3 általános képletű szekundér aminnal, vagy ennek valamilyen sójával az alábbi reakcióegyenlet szerint a találmányszerinti amino-ketonná kondenzáljuk: esetekben megfelelően változtathatók is. A találmány szerinti vegyületek nagy számának előállítása során azt tapasztaltuk, hogy egyes esetekben a keletkező aromás aminoketon-iSót nehezen lehet elválasztani a szokásos átkristályosítási módszerekkel a nem-reagált szekundér amin-sótól és így az aminoketont tiszta formában izolálni. Ilyen esetekben úgy járunk el, hogy a nyers reakciós terméket vízben felvesszük, szükség , esetén megszűrjük, majd ammóniával gyengén meglúgosítjuk. Az olajosan kivált aminoketon-bázist valamilyen vízzel nem keverendő odószerrel kirázzuk és a szerves oldószerben levő aminoketon bázist megfelelő előkészítés után számított mennyiségű ásványi, vagy organikus savval tetszésszerinti sóvá alakítjuk át. Azt a tényt, hogy a fenti reakcióban valóban a Rj—C6 H 4 — CO—CHR4—CH 2 —NR 2 R 3 szerkezetű vegyület keletkezik, az igazolja, hogy ez a vegyület (pl. R1 ==CH 3 és R 4 =CH 3 ) vízgőzzel magasabb hőmérsékleten kezelve CH3 —C 6 H 4 —CO^C (CH 3 ) = =CH2 telítetlen ketont ad, mely katalitikusan hid-R1 -_C 6 H 4 —CO—CH2—R 4 + CH 2 0 + HNR 2 R 3 (H — SM) —• Rt—C6H 4 — CO—CH—CH2—NR 2 R 3 . H— SM R4
