144725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-izolizergsav és í-lizergsav helyettesített amidjainak a d-izolizergsav és d-lizergsav hasonló származékaivá való átalakítására
2 144.725 tiszta állapotban. Ezt a terméket azután epimerizálásra használhatjuk fel, a gyógyászatilag értékes metilérgobazin előállítása céljából. Gyakorlatilag ugyanilyen eredménnyel dolgozhatjuk fel az 1-izólizergsavnak és az 1-lizergsavnak a gyógyszervegyészeti üzemekben szokásos minőségben rendelkezésre álló helyettesített amidjait és a megfelelő d-izolizergsav- és d-lizergsav-származékokká. Az 1-izolizergsav- és az 1-lizergsav-származékok részleges racemizálása erre alkalmas oldószerekben való hevítés útján hajtható végre. Alkalmasak erre a célra pl. egyes magasabb forrpontú alifás alkoholok, mint pl. n-butanol, ciklohexanol, benzilalkohol, etilénglikol, továbbá szerves bázisok, mint n-butilamin, ciklohexilamin, benzilamin, piperidin, morfolin, etiléndiamin, etanolamin, 2-aminobutanol-(l), ciklopentanolamin, vagy az ammónia alkoholos oldata. Fenol is használható erre a célra. Nem alkalmasak, vagy kevéssé alkalmasak erre a 'célra pl. a víz, diamil-amin, trihexilamin, anilin, piridin és xilol. Az 1-származékok oldószer nélkül történő puszta hevítése sem ad jó eredményt. Az egyensúlyi állapot és az ezzel összefüggő termelési hányad elvileg az alkalmazott közeg jellegétől, a hőmérséklettől és a hevítés időtartamától függ. Ezektől a tényezőktől függ az egyidejűleg lejátszódó nem kívánatos hasadási folyamatok intenzitása is. Az egyensúlyi állapotot a legtöbb esetben 135—140 C° fürdő-hőmérsékleten történő, kb. 4 órai hevítés után érjük el, amennyiben valamely e célra megfelelő oldószert, pl. benzilamint alkalmazunk. További hevítés esetén az egyensúlyi állapot már nem változik. A d-származékoknak az egyensúlyi elegyből történő leválasztására egyes esetekben hasznosítható e bázisok néhány szerves savval, mint pl. dibenzoild-borkősavval képezett sójának jól kristályosítható volna. így pl. a d-izolizergsav (-)-)-butanol-2-amidja és L-propanol-2-amidja a metanolos oldatból szelektíven kristályosodó savanyú dibenzoil-d-tartarátok alakjában választható el az elegyből. Az izolizergsav-származékoknak a lízergsav-származékoktól való elválasztása simán végrehajtható alumíniumoxid-oszlopon történő kromatografálás útján is, majd az izolizergsav-származékok így kapott keverékének további elválasztására alkalmazható a dibenzoü-d-borkősavas só alakjában történő kristályosítás. 1. példa. Az 1-izolizergsav (+)-butanol-2-amidjának .1,79 g mennyiségét (amely 16,5% kristály-oldószert és így 1,5 g tiszta anyagot tartalmaz, olvadáspontja 90— 94 C°; [a]D z> = —302°, c = 0,435, kloroformX 4,5 ml benzilaminnal 4 óra hosszat hevítünk 135—140 C° hőmérsékletű olajfürdőn, nitrogén-légkörben; -a közvetlen fény kizárásával. A visszacsepegő hűtőn KÖH-zárat alkalmazunk. A kapott sötétszínű keverékből vákuum alatt 75—100 C° hőmérsékleten ledesztilláljuk a benzilamint, a visszamaradó báziskeveréket pedig 1 órai szárítás után az alábbi módon dolgozzuk fel savanyú dibenzoil-d-tartarátokká. A benzilamin ledesztillálása után kapott maradékot 18 ml absz. metanolban oldjuk, majd a meleg oldathoz 1,83 g dibenzoil-d-borkősav 4,5 ml absz. metanollal készített oldatát adjuk. Szűrés és a d-izolizergsav-(+)-butanol-2-amid savanyú dibenzoil-d-tartaraijának egy kristályával történő beoltás után az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. A metilergometrinin levált sóját (0,94 g) leszivatjuk, kis mennyiségű metanollal mossuk (az egyesített szüredékeket az alábbiakban Fj jellel jelöljük); majd 90%-os metanolból átkristályosítjuk. A metilergometrinin savanyú dibenzoil-d-tartarátját csaknem színtelen tűalakú kristályok alakjában kapjuk, a termék tulajdonságai megegyeznek az ismert azonos anyagéval. Op. 215—217 C° (korr., bomlás közben olvad); [a]D zo = -f. 950 (C = 0,465, 90%-os metanol); az analitikai adatok megegyeznek a számított értékekkel. Az Fi szüredéket, amely túlnyomórészt a d- és 1-lizergsav és az 1-izolizergsav (-f-)-butanol-2-amidját tartalmazza, szárazra pároljuk; majd a maradékot (amelynek mennyisége 2,6 g) 2,6 ml metanol és 52 ml aceton elegyéből átkristályosítjuk. Az 1-izolizergsav-(+)-butanol-2-amid levált nyers savanyú dibenzoil-d-tartarátját (1,1 g) leszivatjuk, acetonnal mossuk (az egyesített szüredéket F2 jellel jelöljük), majd ismét átkristályosítjuk ugyanabból az oldószerkeverékből. A kapott termék, amely az 1-izolizergsav-(-f-)-butanol-2-amid tiszta savanyú sója, csaknem színtelen tűalakű kristályokat képez; tulajdonságai megegyeznek az ismert azonos termék tulajdonságaival. Olvadáspontja 164—166 C° (korr., bomlás közben olvad), [a]D 20 = —221° (c = 0,525 metanol). Az analitikai értékek a CS oH250 2 N 3 • C18 H H 0 8 • C3 H 6 0 tapasztalati képletnek telelnek meg. 100 C° hőmérsékleten, 0,2 mm nyomáson történő szárítás során a termék 7,55%) súlyveszteséget szenved (1 mól acetonra számítva: 7,68%). A kristály-oldószermentes anyag esetében: [<*]D20 = —-240° (c = 0,484, metanol). Az F2 szüredéket, amely túlnyomórészt a d- és ]-lizergsav-(+)-butanol-2-amid savanyú dibenzoil-d-tart arát ját tartalmazza, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékból a bázisokat vizes etanolos oldatban felesleges mennyiségű nátriumbikarbonáttal felszabadítjuk és éterbe átoldjuk. Az egyesített alkoholos-éteres kivonatok szárazra párolása után a d- és 1-lizergsavszármazékok nyers amorf keverékét (0,62 g) előbb 31 ml kloroformból, majd 600 ml benzolból átkristályosítjuk. Ily módon a d- és 1-lizergsav (-f-)-butanol-2-amidjának molekuláris vegyületét kapjuk, rövid prizmás kristályok alakjában. A molekuláris vegyület olvadáspontja 212— 213 C° (korr., bomlás közben olvad). 100 C° hőmérsékleten, 0,2 mm nyomáson történő szárítás során az anyag gyakorlatilag nem szenved súlyveszteséget. [a]D 2o = _20 + 2° (c= 0,451, piridin). A készítmény minőségi és fél-mennyiségi papírkromatográfiai vizsgálata alkalmával csupán a d- és 1-lizergsav (+)-butanol-2-amidjának jelenléte volt megállapítható, 1:1 mennyiségi arányban. Az analitikai értékek a C20H25O2N3 tapasztalati képletnek felelnek meg. 2. példa. Az 1-lizergsav (+)-butanol-2-amidjának részleges racemizálása dl-2-aminobutanol-(l) közegként való alkalmazásával, egyébként ugyanolyan módon történik, ugyanolyan munkafeltételek mellett, és gyakorlatilag ugyanolyan eredménnyel, mint az 1. példa esetében.
