144725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-izolizergsav és í-lizergsav helyettesített amidjainak a d-izolizergsav és d-lizergsav hasonló származékaivá való átalakítására
Q Megjelent: 1959. március 15-én. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 144.725. SZÁM 12. p. 11-17. OSZTÁLY — SE—751. ALAPSZÁM Eljárás az 1-izolizergsav és 1-lizergsav helyettesített amidjainak a d-izolizergsav és d-lizergsav hasonló származékaivá való átalakítására Dr. Semonsky Miroslav vegyészmérnök, Praha és Dr. Cerny Antonin vegyész, Praha A bejelentés napja: 1957. május 21. Csehszlovákiai elsőbbsége: 1956. május 22. A különböző anyarozs-alkaloidok közül a d-lizergsav származékai, mint pl. az ergobazin, a metilergobazin és az ergotamin nagy farmakodinamikai hatásúak és gyógyászati szempontból értékesek. Gyakorlati jelentőségük van a d-izolizergsav származékainak is, amilyenek pl. az ergobazinin, a metil-ergobazinin és az ergotaminin, minthogy ezek könnyen és jó termelési hányaddal alakíthatók át a megfelelő epimér d-lizergsav-származékokká. Néhány értékes d-lizergsav-származék, így elsősorban az egyszerűbb helyettesítésű amidok, mint pl. az ergobazin és a metilergobazin, vagyis a d-lizergsav L-propanol-2-amidja és (+)-butanol-(2)amidja, ma már részleges szintézis útján is hozzáférhetők. [V. ö. pl. Stoll. A, Hof mann A.: Helv. Chim. Acta 26, 944. (1943.); Sandoz Ltd.: 573 541 sz. angol szab. leírás; Semonsky M., Cerny A., Zikán V.: Chem. Listy 50, 116. (1956)]. A két említett anyag részleges szintézise során a d- és 1-izolizergsav L-propanol-2-amidjának, ill. (+)-butanol-2-amidjának szétválasztására a könnyen hozzáférhető dibenzoil-d-borkősavat alkalmazzák. A d-izolizergsav L-propanol-2-amidja és (+)-butanol-2-amidja gyógyászati szempontból nem bír jelentőséggel, valamely gyakorlatilag alkalmazható anyaggá, pl. dl-izolizergsav-hidraziddá az 1-lizergsavon és ennek metilészterén át történő átalakításuk pedig nem gazdaságos. Különösen a helyettesített 1-lizergsav-amidok 1-lizergsavvá való alkalikus lebontása során lépnek fel nagy veszteségek az értékes lizergsavban; a tiszta savra számított legjobb termelési hányad 35% körül van. Az 1-izolizergsav és az 1-lizergsav L-propanol-2-amidja, ill. (+)-butanol-2-amidja a C5 és C 8 aszimetrikus központokon levő helyettesítők sztérikus elrendezése tekintetében különböznek a d-izolizergsav és a d-lizergsav megfelelő származékaitól; e vegyületek egymáshoz képest diasztereomérek. Azt találtuk, hogy az 1-izolizergsav és az 1-lizergsav L-propanol-2-amidja és (+)-butanol-2-amidja, valamint az említett savak néhány további helyettesített amidja is részlegesen racemizálható, ha e vegyületek oldatát 1—10 óra hosszat, a két diasztereomér közötti egyensúly beálltáig 110—160 C° hőmérsékleten tartjuk; majd a kapott elegyből a megfelelő d-izolizergsav-, ill. d-lizergsav-származékokat ismert módon elkülönítjük és a maradékot ugyanilyen módon ismét feldolgozzuk, ami mindaddig ismételhető, míg a diasztereomér-elegyet a kívánt mértékben ki nem használtuk. E részleges racemizálás során csupán a C5 és Cg helyzetben levő helyettesítők sztérikus elrendezése változik meg, ezzel szemben a karboxamid-kötésű oldalláncban esetleg meglévő aszimmetria-központ konfigurációja változatlan marad. Az egyensúlyi állapot pl. az 1-izolizergsav és az 1-lizergsav (-f-)-butanol-2-amidja esetében a d- és 1-izolizergsav és a d- és 1-lizergsav (+)-butanol-2-amidjai kb. 3,5:3,5: 1,5:1,5 arányának felel meg. Az 1-izolizergsav, ül. 1-lizergsav L-propanol-2-amidjänak részleges racemizálása a négy sztereoizomér gyakorlatilag ugyanilyen arányához vezet. Ha ugyanilyen feltételek mellett a d-izolizergsav, ill. a d-lizergsav megfelelő származékaiból indulunk ki, akkor is ugyanehhez az egyensúlyi állapothoz jutunk. Analóg módon dolgozhatók fel az 1-izolizergsav és az 1-lizergsav egyéb helyettesített amidjai is, amennyiben azok az oldalláncban egy vagy több olyan aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, amelyeken ilyen feltételek mellett konfigurációváltozás nem következik be. Az 1-izolizergsav és 1-lizergsav oldalláncban aszimmetrikus szénatomot nem tartalmazó, eléggé stabil amidjai is feldolgozhatók a találmány szerinti eljárással. A diasztereomérek parciális racemizálás útján kapott elegyéből a nagyobb mennyiségben jelenlevő d-származék könnyen elkülöníthető. Így pl. eljárhatunk oly módon, hogy előbb a d-izolizergsavszármazékot választjuk le, majd a maradékot ismét racemizáljuk és az újonnan keletkezett d-izolizergsav-származékot ismét elválasztjuk. Az ilyen kimerítő részleges racemizálás útján, amelyet 5—6 ízben megismételhetünk, pl. az 1-izolizergsav (+)-butanol-2-amidjából 60—65%-os termelési hányaddal kaphatjuk a d-izolizergsav (+)-butanol-2-amidját
