144616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szintétikus K1-vitamin és analog vegyületek előállítására
2 144.618 CH3 CH, = CH - C — (CH2)„ — CH3 I OH n = 11, 12, 15, 16 képletű alkoholok előállítási módját. Azt találtuk, hogy szintetikus Ki-vitamin, illetőleg ennek analogonjai előnyösen olymódon állíthatók elő, hogy a 2-metil-l,4-nafto-hidrokinonmonoacetát fitollal, izofitollal vagy a fentemlített típusú szintetikus olefin-karbinolokkal való kondenzációját az említett monoacetát csupán kb. kétszeres feleslegével, 0 és 25 C° közötti hőmérsékleten, vízmentes alumíniumklorid jelenlétében száraz etiléteres közegben folytatjuk le. A vízmentes alumíniumklorid adott esetben csekély mennyiségű bórtrifluoriddal (0.1 — 0.5 mol BF3 1 mol A1C13 ra) aktíválható. Az olefinkarbinolok előállítása előnyösen olymódon történhet, hogy cseppfolyós ammóniát először acetilénnel telítünk, majd gyenge acetilén-áram bevezetése közben feloldjuk benne a nátriumot, ezután oldószer nélkül hozzáadjuk a megfelelő ketont, ismét acetilént vezetünk az elegybe, végül pedig a reakcióelegyet az ammonia elpárologtatása céljából szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ilyen módon előállíthatjuk a Ki-vitamin további gyógyászatilag hatásos rokonvegyületeit is, amelyek a 3-helyzetben 20, vagy esetleg 17, 18 vagy 21 szénatomos hasonló helyettesítőt tartalmaznak, ha a kondenzációhoz a megfelelő alifás alkoholt alkalmazzuk. Ezeket az alkoholokat a (megfelelő egyenesláncu zsírsavakból pl. heptadekánsavból, tetradekánsavból, pentadekánsavból vagy sztearinsavból állíthatjuk elő. Ar illető savat, pl. a heptadekánsavat a megfelelő kloriddá alakítjuk át és ebből aztán ismert módon állítjuk elő a megfelelő metilketont. Heptadekánsavból ilymódon hexadecilmetilketont CH3 —(CH 2 ) 15 —CO—CH3 kapunk. E ketonra cseppfolyós ammóniában, nátriumacetilid jelenlétében acetilént addicionálunk, amiáltal a megfelelő etinilkarbinol — 3-metil-nonadecin-(l)-ol-(3) — keletkezik, ennek, képlete: OH CH — (CH2 ) 15 — C — C = CH I CH3 Ez utóbbi vegyületet a hármas kötés önmagában ismert módon történő részleges redukciója útján 3-metil-nonadecen-(l)-ol-(3)-má alakítjuk át. Ezt a karbinolt azután az egyszerű metilnaftohidrokinon helyett 2-metil-1,4-naf tohidrokinon-monoacetáttal kondenzáljuk. Ismeretes volt már a 2-metil-l,4-naftohidrokinon-monoacetát fitollal bórtrifluorid-éterát jelenlétében szintetikus Ki-vitaminná történő kondenzációja. Egy másik ismert esetben bórtrifluorid-éterát és vízmentes cinkklorid keverékét alkalmazták a (nem acetüezett) 2-metil-l,-4-naftohidrokinon kondenzációjának lefolytatására. Kitűnt, hogy előnyös a két módszer kombinálása és bórtrifluorid-éterát cinkkloriddal képezett keverékének alkalmazása a kondenzáció 2-metil-1,4-naftohidrokinon-monoacetáttal való lefolytatásához. Alkalmazhatjuk azonban előnyösebben a vízmentes alumíniumkloridot is önmagában, vagy pedig kismennyiségű bórtrifluorid-éteráttal aktiválva. A szintézis természetes fitolból kiinduló lefolytatása esetén legfontosabb a fitolban elérhető megtakarítás, minthogy a fitol igen drága anyag. Nagy jelentősége van azonban annak is, hogy a találmány szerinti eljárás esetében dioxán helyett etilétert alkalmazhatunk, minthogy a dioxán sokkal drágább az éternél és sokkal nehezebben állítható elő vízmentes állapotban. Emellett az új eljárás esetében közönséges vagy csupán kismértékben felemelt hőmérsékleten dolgozhatunk és a 2-metil-1,44-naftohidrokinonnak tízszeres helyett csupán kétszeres feleslegével; jelentős előny az is, hogy az alkalmazott alacsony hőmérséklet folytán ez utóbbi anyag legnagyobbrészt még vissza is nyerhető. Nagy előnnyel jár az eljárás általános leegyszerűsítése is — különösen a termék elkülönítése szempontjából — aminek következtében a termék nagyobb méretekben történő előállítása nem jár olyan nagy nehézségekkel, mint amilyenekkel az említett ismert eljárások esetében számolni kell. Ha- ' sonló módon folyik le a szintézis szintetikus izcfitol kiinduló anyagként való alkalmazása esetén is. A reakcióhőmérsékletet előnyösen 0 és 25 C° • között tartjuk, az alumíniumkloridot pedig vagy önmagában, vagy pedig előnyösebben vízmentes éteres oldatban alkalmazzuk; az utóbbi esetben könnyebb ennek az anyagnak az adagolása. A reakció időtartama rendszerint 30 perc és 5 óra között lehet. 1. példa 4.28 g 2-metil-l,4-naftohidrokinont feloldunk 20 ml vízmentes éterben, majd 2.96 g fitol 10 ml éterben való oldatát adjuk hozzá és e keverékhez nitrogén-légkörben 2 g vízmentes alumíniumklorid 20 ml száraz éterben való oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18—20 C° hőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük. Ezután 50 ml vízzel hígítjuk az elegyet és az éteres oldatot vízzel semleges reakcióig imossuk. Utána az oldatot megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot elkeverjük 30 ml petroléterrel. A fel nem oldódott 2-metil-l,4-naftohidrokinon-monoacetátot leszívatjuk. A petroléteres szűredéket 2%-os náronlúg-oldattal rázzuk ki a vizes réteg elszíntelenedéséig. Azután 60 ml Claisen-lúgot és 10 ml 5%-os nátriumhidroszulfitoldatot adunk hozzá. Az acetát elszappanosodása útján keletkezett 2-metil-3-fitil-l,4-naftohidrokinon kirázással a Claisen-lúgba megy át. Az oldatot ezután újabb adag petroléterrel még egyszer kirázzuk, majd 300 ml 3%-os nátriumhidroszulfitoldattal és 70 ml éterrel felhígítjuk. Az éteres oldat elválasztása után a vizes részt még 4—5-ször kirázzuk 40—40 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel semleges reakcióig mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk, majd 3 g ezüstoxiddal 30 percig tartó rázás útján oxidáljuk. Ezután az éteres oldatot leszűrjük és vízfürdőn bepároljuk, végül pedig vákuum alkalmazásával teljesen szárazra pároljuk. A lombikban 3—4 g narancstól narancsbarnáig terjedő színű Ki-vitamin marad vissza. A termelési hányad az elméletinek 70—73%-a.
