143897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás treo-béta(p-nitrofenil)szerinmetilészter optikailag aktív formáinak előállítására

^ ' Megjelent: 1958. január hó 15-én. * ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 143.897. SZÁM 12. q. 1—13. OSZTÁLY - GO~425. ALAPSZÁM Eljárás ireo-/?(p-nitrofenil)-szerin-metilészter optikailag aktív formáinak előállítására • /• A Magyar Állam, mint a Gyógyszeripari Kutató Intézet (Budapest) jogutódja. Feltalálók: Kollonitsch János, Hajós Andor Bejelentés napja: 1955. március 3.1. A treo-/>'(p-nitrofenil) szerint optikailag aktív észterei iparilag igen fontos vegyületek, mert az egyik izomer redukciójával a klórarrffenikol-gyártás egyik kulcs-vegyülete a D(-)-treo-l(p-nitröfenil)2-ami:no-l,3-dioxipropán állítható elő. (Lásd: „Új eljárás primär alkoholok előállítására" címmel 1954. febr. 23-án bejelentett 143.420 lajstromszámú szabadalmunk leírását.) Ezzel szemben a raeem treo-/? (p-nitrofenil-szerinészterek ipari szempontból sokkal kisebb értékkel bírnak, mert redukciójukkal a raeem treo~l(p-nätrofenil)2-amino-l,3-dioxipropán állítható csak elő. Ezt azután még rezolválni kell a kloramfenikol előállítása céljából, amikor a redukált termék fele értéktelen hulladékként elvész; ilyenformán a raeem észter redukcióra való alkalmazása esetén a meglehetősen drága szelektív redukáló szerekből legalább kétszeres mennyiség kell, mint az aktív észter alkalm ázásánál. Ez pedig az egész eljárás rendkívüli megdrágítását jelenti. Fentiek alapján érthető, hogy már számos kísérlet történt eddig is a treo-/'(p-nitrofenil)szerin valamely optikailag aktív észterének előállítására, így pl. a Bulletin de la Soc. Chim. France 1955. évfolyama 145. oldalán megemlíti, hogy az optikai szétválasztás elvégezhető- tejsavval, de egyrészt nem közölnek kísérleti adatokat, másrészt pedig az optikailag aktív tejsav tiszta állapotban igen nehezen hozzáférhető, drága vegyület. Ilyen módon ennek az eljárásnak gyakorlati értéke nincs. Egy másik eljárás, melyet az 1,068.727 sz. francia szabadalom 3. oldalán írnak le, a treó-#(p-nitr of enil) szerim-etiiléisizter brónikámf orszulf osavval való rezolválását isimerteti. Kísérleteink szerint ez a. módszer csak kb. 10—20% kitermelést ad, amellett pedig hátránya, hogy az igen drága brómkámforszulfosavat alkalmazza. A 48135 sz. indiai szabadalom eljárást véd a treo/'\p-nitirofenil)szerin-és!ztere optikailag aktív izomerjeinek előállítására azzal jellemezve, hogy a treo-p'Cp-initroféniDszeirin-etilésztert dibenzoilborkősavval rezolválják. Az ezen leírásban ismertetett kísérletet megismételve a kívánt optikai izomért tiszta állapotban megkapni nem tudtuk; az eljárás hátriánya továbbá az, hogy a drágán és komplikáltán előállítható dibenzoiíborkősavat alkalmazza. Űj eljárásunk szerint a treo-Ap-nitrofeniDszerin optikailag aktív észtere előállítható olyan módon, hogy a treO'-^(p-nitroifenil)szerin eddig """ismeretlen metilészterét borkősavval rezolváljuk. Eljárásunk előnye a fentebb említettekkel szemben, hogy rendkívül jó kitermelést ad, másrészt a nagyiparilag előállított igen olcsó D-borkősavat alkalmazza a rezolváláshoz. A rezolválást olyan módon végezzük, hogy a raeem treo-ACp^nitrofeniDszerin metilészterét borkősavval sóvá alakítjuk, majd az így kapott diasztereoizomér-só-elegyet frakcionáltan kristályosítjuk. A frakcionált kristályosítást célszerűen metanolban végezhetjük, mert ebben a diasztereoizomér-sók közötti oldékonyság-különbség igen nagy. A frakcionált kristályosításisal kapott diasztereoizomérsókból az optikailag aktív észterek megkaphatok pl. olyan módon, hogy a sókat vizes ammóniával vagy hideg vizes alkálifémhidroxid-oldatokkal kezeljük és ilyen módon a bázikus természetű észtert szabaddá tesszük. Az észterek" felszabadítására alkalmazhatunk alkálikarbonétokat mint pl. nátriumkarbonátot is. Eljárhatunk azonban olyan módon is, hogy a diasztereoizomér-sókat alkoholos sósavval reagáltatjuk, amikor az aminosavészterklórhidrátot kapjuk meg először és ebből azután szükség esetén lúgos kezeléssel vagy ioncserélő gyantával, a bázikus észtert félszabadítjuk. Az eljárással kapott termékek fontos közbeeső vegyületek a kloramfenikol előállításához és számos módszerrel átalakíthatók azzá. Példák: 1. Treo-ß (p-rútro jenit) szerin^metilészter rezolválása D-borkősavval. 2.40 g treo-^(p-nitrofenil) szerin.-metilésztert és 1.50 g D-borkősavat 50 ml metanolban oldunk, melegítés közben, majd az oldatot éjszakán át szobahőfokon állni hagyjuk. Fe-